Forscher enthüllen neuen biochemischen Mechanismus des Zytokin-induzierten Zelltods

Die Aufdeckung der biochemischen Mechanismen, die verschiedenen Arten des Zelltods zugrunde liegen, könnte potenzielle Angriffspunkte für die Behandlung verschiedener Krankheiten liefern. Es wurde eine physiologische Zytokinkombination (TNF+IFNγ) identifiziert, die in vitro in mehreren Zelllinien den Zelltod induziert. Da es sich bei TNF und IFNγ jedoch um Multieffekt-Zytokine handelt, hat ihre individuelle und kombinierte Anwendung komplexe Auswirkungen. In Krankheitssituationen ist es schwierig zu unterscheiden, welche Effekte durch den TNF+IFNγ-Zelltod ausgelöst werden.

Die neueste Entdeckung eines Forscherteams um Prof. Ai Youwei vom Institut für Genetik und Entwicklungsbiologie (IGDB) der Chinesischen Akademie der Wissenschaften liefert neue Erkenntnisse zur Beantwortung dieser wissenschaftlichen Frage. Die Arbeit wird im veröffentlicht Zeitschrift für Zellbiologie.

In dieser Studie verwendeten die Forscher ein genetisches RNA-seq- und CRISPR-Cas9-Screening, um zu zeigen, dass IFNγ seinen Transkriptionsfaktor IRF1 aktiviert. Es bindet direkt an spezifische Positionen des Interferon-sensitiven Antwortelements (ISRE) in den CASP8- und CYLD-Promotoren, reguliert deren Expression und fördert den TNF-induzierten Zelltod durch einen synergistischen Effekt.

Darüber hinaus fanden sie heraus, dass die IFNγ-hochregulierte CASP8-mRNA eine kurze Halbwertszeit hat und eine Stabilisierung durch das RNA-bindende Protein ELAVL1 erfordert, um ausreichend Protein zu translatieren, um den Zelltod zu vermitteln.

Daher könnte in Zukunft die gleichzeitige Mutation von CASP8- und CYLD-ISRE-Motiven in der Promotorregion in Krebszellen oder Mausgenomen genutzt werden, um die Regulation von IFNγ beim Zelltod aufzuheben und den TNF+IFNγ-induzierten Zelltod zu hemmen. Dies ermöglicht es Forschern, die Rolle des TNF+IFNγ-induzierten Zelltods bei der Immuntherapie und Gewebeschädigung zu bewerten.