Forscher enthüllen neue Detailebenen beim gezielten Proteinabbau

Forscher an der University of Dundee haben bisher bis ins kleinste Detail die Funktionsweise von Molekülen enthüllt, die als Proteinabbauer bezeichnet werden und zur Bekämpfung von Krankheiten eingesetzt werden können, die bisher als „nicht behandelbare“ Krankheiten galten, darunter Krebs und neurodegenerative Erkrankungen.

Proteinabbaumoleküle läuten eine Revolution in der Arzneimittelentwicklung ein. Derzeit werden mehr als 50 Arzneimittel dieser Art in klinischen Studien für Patienten mit Krankheiten getestet, für die es keine anderen Optionen gibt.

Das Centre for Targeted Protein Degradation (CeTPD) an der University of Dundee ist eines der weltweit führenden Zentren für die Erforschung der Funktionsweise von Proteinabbauern und wie sie am effektivsten für eine neue Generation von Medikamenten eingesetzt werden können.

Jetzt haben Forscher bisher nicht sichtbare Detaillierungen und Erkenntnisse über die Funktionsweise der Proteinabbauer aufgedeckt, was wiederum einen noch gezielteren Einsatz auf molekularer Ebene ermöglicht.

Ph.D. Die Studentin Charlotte Crowe nutzte zusammen mit Dr. Mark Nakasone, leitender Postdoktorand am CeTPD, eine Technik namens Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM), die es Wissenschaftlern ermöglicht, zu sehen, wie sich Biomoleküle bewegen und miteinander interagieren.

Dabei werden Proteine ​​blitzschnell eingefroren und mithilfe eines fokussierten Elektronenstrahls und einer hochauflösenden Kamera Millionen von 2D-Bildern des Proteins erstellt. Anschließend nutzten sie hochentwickelte Software und Modelle der künstlichen Intelligenz (KI), die es ihnen ermöglichten, 3D-Schnappschüsse der Abbaudrogen in Aktion zu erstellen.

Ihre neueste Forschung ist veröffentlicht im Tagebuch Wissenschaftliche Fortschritte Es wird erwartet, dass es einen bahnbrechenden Beitrag zur Forschung auf dem Gebiet der TPD- und Ubiquitin-Mechanismen darstellt.

„Wir haben einen Detaillierungsgrad erreicht, an dem wir sehen können, wie diese Proteinabbauer funktionieren und eingesetzt werden können.“ [to recruit the disease-causing protein ] und in molekularer Hinsicht ins Schwarze treffen“, sagte Charlotte Crowe, die die Forschung zusammen mit einem größeren Team von Dundee-Forschern durchführte.

„Proteinabbauende Moleküle wirken auf eine Weise, die sich grundlegend von der Wirkungsweise herkömmlicher Medikamente unterscheidet. Die genauen Einzelheiten, wie dieser Prozess auf molekularer Ebene funktioniert, waren jedoch bis vor Kurzem unklar.“

„Proteine ​​sind typischerweise nur wenige Nanometer groß, was einem Milliardstel Meter oder einem Millionstel der Breite eines Haares entspricht. Deshalb war es bisher nicht möglich, sie in Aktion zu „sehen“.

„Wir konnten jetzt ein bewegtes Bild davon erstellen, wie alles abläuft, was bedeutet, dass wir den Prozess mit einem unglaublichen Detaillierungsgrad genauer steuern können.“

Professor Alessio Ciulli, Direktor des CeTPD, sagte: „Das ist eine unglaublich spannende Arbeit und eröffnet die Möglichkeit, noch wirksamere Medikamente zu entwickeln, mit denen endlich einige Krankheiten behandelt werden können, die bisher zu schwer zu bekämpfen waren.“

Wie es funktioniert

Proteine ​​sind für die ordnungsgemäße Funktion unserer Zellen unerlässlich. Wenn diese jedoch nicht richtig funktionieren, können sie Krankheiten verursachen.

Beim gezielten Proteinabbau geht es darum, Proteinrecyclingsysteme in unseren Zellen umzuleiten, um die krankheitsverursachenden Proteine ​​zu zerstören. Proteinabbauer funktionieren, indem sie das krankheitsverursachende Protein einfangen und es wie einen Klebstoff an der zellulären Proteinrecyclingmaschinerie kleben lassen, die das Protein dann als abgelaufen markiert, um es zu zerstören.

Bei der Markierung handelt es sich um ein kleines Protein namens Ubiquitin, das wie eine Kugel auf das krankheitserregende Protein abgefeuert wird. Damit der Prozess effektiv funktioniert, muss Ubiquitin die richtigen Stellen auf dem Zielprotein treffen, damit es effektiv markiert wird. Die neue Arbeit des Dundee-Teams ermöglicht es ihnen zu sehen, wie die Kugel sprichwörtlich ins Schwarze trifft.

Mithilfe eines Proteinabbaumoleküls namens MZ1, das im Ciulli-Labor in Dundee entwickelt wurde, und mithilfe von High-End-Massenspektrometrie konnten sie genau identifizieren, wo auf dem Zielprotein die lebenswichtigen „Tags“ hinzugefügt wurden.

Die Arbeit zeigt, wie abbauende Medikamente krankheitsverursachende Proteine ​​festhalten und positionieren, wodurch sie zu guten Zielen für die Aufnahme von Ubiquitin-Molekülen werden (d. h. „Ubiquitin-aktivierbar“), was dann zu ihrer Zerstörung innerhalb der Zelle führt.

Die Effizienz und Produktivität des Proteinabbaus hängt von der Fähigkeit des Abbaumoleküls ab, das krankheitsverursachende Protein festzuhalten, und zwar in einer Position, in der es am effektivsten wirken kann. Diese neueste Forschung trifft genau ins Schwarze und hält es so stabil, dass das Molekül genau anvisiert werden kann.

Professor Ciulli sagte, dass diese und andere kürzlich veröffentlichte Arbeiten zur raschen Entwicklung eines spannenden Bereichs der Wissenschaft und Arzneimittelentwicklung beitragen. „Dieses schnell wachsende Feld ist faszinierend und ergänzende Artikel darüber, wie diese zelluläre Protein-Recycling-Maschinerie funktioniert, um Ubiquitin-Moleküle auf Zielproteine ​​abzufeuern, wurden kürzlich von den Labors der Biochemiker Brenda Schulman (Max-Planck-Institut für Biochemie) und Gary Kleiger (Universität von …) veröffentlicht Nevada, Las Vegas).

„Unsere gemeinsame Arbeit stellt einen Fortschritt im Verständnis dar, der die Entwicklung neuer TPD-Medikamente in Zukunft beschleunigen wird.“

Diese Arbeit ist das Ergebnis einer lokalen Zusammenarbeit zwischen zwei Wissenschaftlergruppen der University of Dundee.

Im Zentrum für gezielten Proteinabbau unter der Leitung von Professor Alessio Ciulli waren Charlotte Crowe, Mark Nakasone, Conner Craigon, Gajanan Sathe und Nikolai Makukhin. Sie arbeiteten mit Professor Ron Hay, einem Ubiquitin-Experten an der School of Life Sciences, und den Kollegen Sarah Chandler und Mike Tatham zusammen.