Forscher enthüllen einen uralten Mechanismus zur Wundheilung

Es ist eine gefährliche Welt da draußen. Von Bakterien und Viren bis hin zu Unfällen und Verletzungen umgeben uns ständig Bedrohungen. Und nichts schützt uns besser als unsere Haut. Die Barriere zwischen Innen und Außen, das größte Organ des Körpers, ist auch seine nahtloseste Verteidigung.

Und doch ist die Haut nicht unbesiegbar. Es leidet täglich unter den Schleudern und Pfeilen des unerhörten Schicksals und versucht, uns zu schützen, indem es diese Schäden wahrnimmt und darauf reagiert. Eine primäre Methode ist der Nachweis eines Krankheitserregers, der das Immunsystem in Gang setzt. Aber neue Forschungsergebnisse aus dem Labor von Rockefellers Elaine Fuchs, veröffentlicht in Zelleenthüllt einen alternativen Schutzmechanismus, der auf Verletzungssignale in verletztem Gewebe reagiert – einschließlich niedriger Sauerstoffwerte durch Unterbrechung der Blutgefäße und Schorfbildung – und es braucht keine Infektion, um in Gang zu kommen.

Die Studie ist die erste, die einen Schadensreaktionsweg identifiziert, der sich von dem klassischen Weg unterscheidet, der durch Krankheitserreger ausgelöst wird, aber parallel dazu verläuft.

An der Spitze der Antwort steht Interleukin-24 (IL24), dessen Gen in hautepithelialen Stammzellen am Wundrand induziert wird. Einmal freigesetzt, beginnt dieses sekretierte Protein, eine Vielzahl verschiedener Zellen zu mobilisieren, um den komplexen Heilungsprozess zu beginnen.

„IL24 wird hauptsächlich von epidermalen Stammzellen am Wundrand hergestellt, aber viele Zellen der Haut – die Epithelzellen, die Fibroblasten und die Endothelzellen – exprimieren den IL24-Rezeptor und reagieren auf das Signal. IL24 wird zu einem Orchestrator, der Gewebe koordiniert reparieren“, sagt Fuchs, Leiter des Robin Chemers Neustein Laboratory of Mammalian Cell Biology and Development.

Hinweise aus erregerinduzierter Signalgebung

Wissenschaftler haben längst verstanden, wie die Wirtsantworten unseren Körper vor Bedrohungen durch Krankheitserreger schützen: Somatische Zellen erkennen eindringende Bakterien oder Viren als Fremdkörper und leiten mithilfe von Signalproteinen wie Typ-1-Interferonen eine Reihe von Abwehrmechanismen ein.

Aber wie reagiert der Körper auf eine Verletzung, an der ein fremder Eindringling beteiligt sein kann oder nicht? Wenn wir uns zum Beispiel beim Schneiden einer Gurke in den Finger schneiden, wissen wir das sofort – da ist Blut und Schmerz. Wie die Erkennung von Verletzungen zur Heilung führt, ist jedoch auf molekularer Basis kaum verstanden.

Während Typ-1-Interferone auf die Signalfaktoren STAT1 und STAT2 angewiesen sind, um die Abwehr von Krankheitserregern zu regulieren, hatten frühere Untersuchungen des Fuchs-Labors gezeigt, dass ein ähnlicher Transkriptionsfaktor, bekannt als STAT3, während der Wundheilung in Erscheinung tritt. Siqi Liu, Co-Erstautor beider Studien, wollte den Weg von STAT3 bis zu seinem Ursprung zurückverfolgen.

IL24 stach als wichtiges Upstream-Zytokin hervor, das die STAT3-Aktivierung in den Wunden induziert.

Mikrobenunabhängige Wirkung

In Zusammenarbeit mit dem Labor von Daniel Mucida in Rockefeller arbeiteten die Forscher mit Mäusen unter keimfreien Bedingungen und stellten fest, dass die wundinduzierte IL24-Signalkaskade keimunabhängig ist.

Aber welche Verletzungssignale lösten die Kaskade aus? Wunden erstrecken sich oft bis in die Dermis der Haut, wo sich Kapillaren und Blutgefäße befinden.

„Wir haben herausgefunden, dass die epidermalen Stammzellen die hypoxische Umgebung der Wunde wahrnehmen“, sagt Yun Ha Hur, wissenschaftlicher Mitarbeiter im Labor und Co-Erstautor der Veröffentlichung.

Wenn die Blutgefäße durchtrennt werden und sich ein Schorf bildet, wird den epidermalen Stammzellen am Wundrand Sauerstoff entzogen. Dieser Zustand der Hypoxie ist eine Alarmglocke für die Zellgesundheit und induzierte eine positive Rückkopplungsschleife, an der die Transkriptionsfaktoren HIF1a und STAT3 beteiligt waren, um die IL24-Produktion am Wundrand zu verstärken. Das Ergebnis war eine koordinierte Anstrengung einer Vielzahl von Zelltypen, die den IL24-Rezeptor exprimieren, um die Wunde zu reparieren, indem sie beschädigte Epithelzellen ersetzten, gebrochene Kapillaren heilten und Fibroblasten für neue Hautzellen erzeugten.

In Zusammenarbeit mit der Gruppe von Craig Thompson am Memorial Sloan Kettering Cancer Center zeigten die Forscher, dass sie die IL24-Genexpression durch Veränderung des Sauerstoffgehalts regulieren konnten.

Nachdem die Forscher den Ursprung des Gewebereparaturwegs in epidermalen Stammzellen lokalisiert hatten, untersuchten sie den Wundreparaturprozess bei Mäusen, die genetisch so verändert worden waren, dass sie die IL24-Funktionalität fehlten. Ohne dieses Schlüsselprotein war der Heilungsprozess schleppend und verzögert, und es dauerte Tage länger als bei normalen Mäusen, um die Haut vollständig wiederherzustellen.

Sie spekulieren, dass IL24 an der Verletzungsreaktion in anderen Körperorganen mit Epithelschichten beteiligt sein könnte, die als Schutzhülle fungieren. In neueren Studien wurde eine erhöhte IL24-Aktivität im epithelialen Lungengewebe von Patienten mit schwerem COVID-19 und im Dickdarmgewebe von Patienten mit Colitis ulcerosa, einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung, festgestellt.

„IL24 könnte als Hinweis dienen, um die Notwendigkeit einer Reparatur von Verletzungen in vielen Organen anzuzeigen“, sagt Hur.

Verbunden durch Funktion und Evolution

„Unsere Ergebnisse geben Einblicke in einen wichtigen, von Infektionen unabhängigen Signalweg zur Erkennung und Reparatur von Gewebeschäden“, erklärt Fuchs.

Eine Analyse mit dem Evolutionsbiologen Qian Cong vom UT Southwestern Medical Center ergab, dass IL24 und seine Rezeptoren eine enge Sequenz- und Strukturhomologie mit der Interferonfamilie teilen. Obwohl sie nicht immer in jedem Moment koordiniert arbeiten, sind IL24 und Interferone evolutionär verwandt und binden an Rezeptoren, die nahe beieinander auf der Oberfläche von Zellen sitzen. Die Forscher vermuten, dass diese Signalmoleküle von einem gemeinsamen molekularen Weg abstammen, der weit in unsere Vergangenheit zurückreicht.

„Wir glauben, dass dieser Vorfahre vor Hunderten von Millionen Jahren in zwei Wege gegangen sein könnte – der eine war die Abwehr von Krankheitserregern und der andere die Gewebeverletzung“, sagt Liu.

Vielleicht geschah die Spaltung, um mit einer Explosion von Krankheitserregern und Verletzungen fertig zu werden, die ein Meer von Problemen für das Leben auf der Erde verursachten.