Es ist seit langem allgemein anerkannt, dass Mitochondrien die Hauptquelle reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) sind. Die Rolle der durch das endoplasmatische Retikulum (ER) erzeugten ROS wurde weniger ausführlich untersucht. Es wurde vermutet, dass die oxidative Proteinfaltung etwa 25 % der zellulären ROS während der Proteinsynthese ausmacht. Daher kann die vom ER abgeleitete ROS nicht ignoriert werden. Die Rolle der ER-abgeleiteten ROS bei der Regulierung der Seneszenz von Stammzellen ist jedoch weiterhin unbekannt.
Die Gruppe von Prof. Wang Lei und Wang Chih-chen am Institut für Biophysik (IBP) der Chinesischen Akademie der Wissenschaften und die Gruppe von Prof. Liu Guanghui am Institut für Zoologie, CAS, veröffentlichten am 3. August gemeinsam einen Forschungsartikel EMBO-Berichtemit dem Titel „Die Reduzierung der oxidativen Proteinfaltung mildert die Seneszenz durch Minimierung der H2O2-Freisetzung vom ER zum Zellkern.“
Die Studie stellte erstmals den Zusammenhang zwischen oxidativer Proteinfaltung und Stammzellalterung her. Es wurde beobachtet, dass H2O2, das durch oxidative Proteinfaltung im ER erzeugt wird, an den Zellkern abgegeben werden kann und daher die Expression von SERPINE1 induziert, einem Schlüsselfaktor, der die Zellalterung fördert.
Die Forscher fanden heraus, dass sich Proteindisulfidisomerase (PDI), eine wichtige Oxidoreduktase, die die oxidative Proteinfaltung katalysiert, in gealterten menschlichen Zellen und der Leber von Mäusen ansammelt und der Abbau von PDI die Zellalterung lindert. Mithilfe einer hochempfindlichen, genetisch kodierten Fluoreszenzsonde zeigten die Forscher außerdem, dass ein PDI-Mangel die Geschwindigkeit der oxidativen Proteinfaltung verlangsamte und den Spiegel seines Nebenprodukts H2O2 sowohl im ER als auch im Zellkern reduzierte.
Mithilfe einer Omics-Analyse fanden Forscher heraus, dass ein PDI-Mangel die Herunterregulierung von SERPINE1 verursacht, einem alterungsbedingten Molekül, das durch H2O2 reguliert wird, wodurch die Seneszenz von Stammzellen gemildert wird.
Forscher zeigten außerdem, dass der Abbau von PDI in verschiedenen menschlichen Zellmodellen die Seneszenz verzögern kann, was darauf hindeutet, dass PDI ein potenzielles molekulares Ziel zur Linderung des Alterns sein könnte.
Frühere Studien haben gezeigt, dass eine Verringerung der Transkription und Proteinsynthese die Seneszenz lindert. Diese Studie liefert neue Ideen und molekulare Ziele für das Verständnis des Alterns aus der Perspektive der Proteinfaltung. Dies impliziert, dass Zellen, um eine nachhaltige Entwicklung von (jüngeren) Individuen zu erreichen, auch die Energieeffizienz und Emissionsreduzierung verbessern (Reduzierung der oxidativen Proteinfaltung).
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Fang Cheng et al.: Die Reduzierung der oxidativen Proteinfaltung mildert die Seneszenz durch Minimierung der H2O2-Freisetzung vom ER zum Kern. EMBO-Berichte (2023). DOI: 10.15252/embr.202256439