Eine Forschungsgruppe unter der Leitung von Prof. Zhang Hong vom Institut für Biophysik der Chinesischen Akademie der Wissenschaften hat gezeigt, dass RNAs als Schalter fungieren, um das Schicksal von phasengetrennten Proteinkondensaten vom autophagischen Abbau zur durch Stress ausgelösten Akkumulation zu ändern. Die Studie wurde online veröffentlicht in Zeitschrift für Zellbiologie.
Autophagie ist ein durch Lysosomen vermittelter Abbauprozess. Durch Flüssig-Flüssig-Phasentrennung (LLPS) zusammengestellte Proteinkondensate können effektiv durch Autophagie abgebaut werden. Sie können sich jedoch unter Stress oder pathologischen Bedingungen dem autophagischen Abbau entziehen, um Stressresistenz zu verleihen oder zur Pathogenese verschiedener Krankheiten beizutragen.
Frühere Studien des Labors von Prof. Zhang ergaben beispielsweise, dass die aus Eizellen stammenden PGL-Proteine (PGL-1 und PGL-3) durch Autophagie in somatischen Zellen während der C. elegans-Embryogenese unter normalen Wachstumsbedingungen (15–25 °C) entfernt werden. . Der Abbau von PGL-1/-3 erfordert das Rezeptorprotein SEPA-1 und das Gerüstprotein EPG-2. In Embryonen, die unter Hitzestressbedingungen gelegt wurden, entgehen PGL-Proteine jedoch dem autophagischen Abbau und reichern sich in einer großen Anzahl von Granula an, um Stressresistenz zu verleihen.
In dieser Studie fanden die Forscher heraus, dass unter Hitzestressbedingungen gebildete PGL-Granulate Proteine enthalten, die am mRNA-Stoffwechsel beteiligt sind, wie das eIF4E-Homolog IFE-1. RNA-FISH-Assays zeigten, dass RNAs auch in hitzegestressten Embryonen in PGL-Granula sortiert werden.
Dann fanden die Forscher heraus, dass das Sortieren von mRNA in PGL-Körnchen ihren Autophagie-Abbau moduliert und dass Abbaufaktoren, die an mRNA-Prozessierung, -Transport und -Translation beteiligt sind, die Rekrutierung von mRNA in PGL-Körnchen reduzieren und deren autophagischen Abbau fördern, während ein beeinträchtigter mRNA-Abbau die Rekrutierung erhöht von mRNA zu PGL-Granula und fördert deren Akkumulation.
PGL-1/-3/SEPA-1-Proteine werden LLPS unterzogen, um sich in PGL-Kondensate zusammenzufügen. EPG-2 fördert den Flüssigkeit-zu-Gel-ähnlichen Übergang von PGL-Kondensaten, was für ihren autophagischen Abbau wesentlich ist. Die Forscher zeigten, dass mRNA LLPS fördert und die Liquidität von PGL-Kondensaten aufrechterhält und auch die Rekrutierung von EPG-2 hemmt. Sie fanden auch heraus, dass Faktoren, die die Rekrutierung von mRNAs in PGL-Körnchen beeinflussen, die Co-Lokalisierung von EPG-2 und PGL-Körnchen in hitzegestressten Embryonen modulieren. Diese Ergebnisse legten nahe, dass mRNAs den autophagischen Abbau von PGL-Granula modulieren, indem sie die Rekrutierung des gelierungsfördernden Gerüstproteins EPG-2 hemmen.
Diese Studie zeigt eine entscheidende Rolle der RNA bei der Umschaltung des Schicksals von phasengetrennten Proteinkondensaten vom autophagischen Abbau zur durch Stress ausgelösten Akkumulation und liefert neue Einblicke in die Akkumulation von Ribonukleoprotein-Aggregaten, die mit der Pathogenese verschiedener Krankheiten in Verbindung stehen.
Mehr Informationen:
Hui Zheng et al., RNA-Rekrutierung ändert das Schicksal von Proteinkondensaten vom autophagischen Abbau zur Akkumulation, Zeitschrift für Zellbiologie (2023). DOI: 10.1083/jcb.202210104