Schilddrüsenhormon (TH) spielt eine multifunktionale Rolle im Stoffwechsel und in der Entwicklung von Wirbeltieren. Die Synthese und Sekretion von TH wird durch die Achse Hypothalamus-Hypophyse-Schilddrüse (HPT) bestimmt. Das Tripeptid Thyrotropin-Releasing-Hormon (TRH, pGlu-His-Pro-NH2) ist das Ausgangshormon von HPT, wird im Hypothalamus synthetisiert und wirkt auf den TRH-Rezeptor (TRHR). Bei Stimulation durch TRH regt TRHR die Produktion des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons (TSH, Thyrotropin) an, das dann die Synthese von TH induziert.
TRHR wird hauptsächlich in TSH-sekretierenden Zellen in der Hypophyse exprimiert und gehört zur Klasse-A-Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs), die mit den anderen Mitgliedern der Klasse-A-Familie entfernt verwandt sind. Aktiviertes TRHR koppelt Gαq und aktiviert den Phosphatidylinositol (IP3)-Calcium-Proteinkinase C (PKC)-Weg. Taltirelin, ein synthetisches TRH-Analogon, wurde in Japan zur Behandlung der spinozerebellären Degeneration (SCD) zugelassen. Die Forschung zu den anderen TRH-Derivaten wurde jedoch eingestellt. Einer der wichtigen Gründe ist der Mangel an strukturellen Informationen, insbesondere darüber, wie TRHR von TRH erkannt und aktiviert wird.
In einer Studie veröffentlicht in Zellforschungenthüllte ein Team unter der Leitung von H. Eric Xu (Xu Huaqing) und Xu Youwei vom Shanghai Institute of Materia Medica der Chinesischen Akademie der Wissenschaften den Ligandenbindungs- und Aktivierungsmechanismus von menschlichem TRHR aus struktureller Sicht.
Die Forscher berichteten über die Kryo-EM-Struktur des an TRH und G-Protein gebundenen menschlichen TRHR mit einer Auflösung von 3,0 Angström. Innerhalb der komplexen Struktur nimmt das Tripeptid TRH eine „Y-förmige“ Konformation an, wobei seine Prolinamideinheit zum helikalen Kern zeigt, der in der orthosterischen Bindungstasche aus TM2, TM3, TM5–7 und ECL1–3 verborgen ist. Die TRHR-Tasche ist amphipathisch, wobei eine Seite mit positiv geladenen Resten angereichert ist und die andere Seite mit hydrophoben Resten angereichert ist.
Außerdem analysierten die Forscher den Aktivierungsmechanismus von TRH-gebundenem TRHR. Sie fanden heraus, dass das zytoplasmatische TM6-Ende von TM6 des aktiven TRHR eine deutlich ausgeprägte Verschiebung nach außen sowie eine seitliche Bewegungsverschiebung von TM5 und eine leichte Einwärtsbewegung von TM7 durchführt. Die Konformationsänderungen könnten erklären, wie TRH die nachgeschaltete Gαq-Signalgebung auslöst. In der Zwischenzeit wurden ortsgerichtete Mutagenesestudien verwendet, um die Reste für die TRH-Bindung oder -Aktivierung zu verifizieren.
Die Struktur des TRH-TRHR-Gq-Komplexes, kombiniert mit den Erkenntnissen der Funktionsanalyse, lieferte eine Grundlage für das Verständnis der Pathogenese, die durch krankheitsassoziierte Mutationen verursacht wird. Viele krankheitsverursachende Mutationen befinden sich in der TRH-Bindungstasche oder an der G-Protein-Bindungsschnittstelle. Diese Ergebnisse offenbarten einen detaillierten Mechanismus der TRHR-Aktivierung durch TRH und stellten zunächst ein Ausgangsmodell für die Untersuchung der Wechselwirkungen zwischen TRH und seinem Rezeptor TRHR und für ein strukturbasiertes Arzneimitteldesign für TRHR bereit.
Youwei Xu et al, Strukturelle Einblicke in die Ligandenbindung und Aktivierung des menschlichen Thyrotropin-Releasing-Hormon-Rezeptors, Zellforschung (2022). DOI: 10.1038/s41422-022-00641-x