Forscher entdecken, wie Stammzellen ihre Identität wählen

AMOLF-Forscher haben herausgefunden, dass Stammzellen sich zunächst auf eine funktionsfähige Zelle spezialisieren und sich dann an ihren richtigen Ort bewegen – und nicht umgekehrt.

Forscher von AMOLF, Amsterdam, und dem Hubrecht-Institut, Utrecht, stellten ein neues Modell vor, um zu zeigen, wie sich Stammzellen in funktionelle Zellen spezialisieren. Sie fanden heraus, dass ihre Position in der Orgel nicht so wichtig ist, wie aktuelle Modelle behaupten. Vielmehr wählen Stammzellen zuerst ihre Identität und bewegen sich erst dann an ihre entsprechende Position.

Diese Entdeckungen wurden mithilfe von Darmorganoiden und der neuen TypeTracker-Technik gemacht, mit deren Hilfe nun andere Organe auf zellulärer Ebene und die Auswirkungen von Mutationen und Medikamenten verstanden werden können. Die Ergebnisse wurden am 18. August in der Zeitschrift veröffentlicht Wissenschaftliche Fortschritte.

Unser Darm enthält verschiedene Arten von Zellen, von denen jede eine bestimmte Aufgabe hat. Wie an vielen anderen Stellen unseres Körpers erneuern sich auch die Zellen im Darm ständig: Stammzellen entwickeln sich zu spezialisierten Zellen, die beispielsweise die Aufgabe haben, den Darm schützende Stoffe abzusondern oder Nährstoffe aus der Nahrung aufzunehmen.

„Aus früheren Forschungen wissen wir, dass sich Stammzellen in den Tälern der Darmwand (den ‚Krypten‘) befinden, während sich die spezialisiertesten und funktionsfähigsten Zellen oben in den Bergen (den ‚Zotten‘) befinden“, sagen Sander Tans und Jeroen van Zon, der die Forschung gemeinsam bei AMOLF leitete.

„Die Zellen in der Darmwand werden etwa jede Woche erneuert, wobei die Stammzellen in den Krypten verwendet werden, die wachsen, sich teilen und zu den Zotten wandern. Früher dachten wir, dass die Stammzellen durch die Bewegung nach oben in die Zotten angewiesen werden, sich zu entwickeln.“ Funktionszelle. Das war ein sehr ansprechendes Modell, da es natürlich erklärt, wie diese Funktionszellen an der richtigen Stelle positioniert sind. Unsere Daten zeigen jedoch ein anderes Bild.“

Organoide

Diese Daten wurden mithilfe von Organoiden gewonnen: Miniorganen, die das ursprüngliche Organ so realistisch nachahmen, dass Wissenschaftler sie nutzen können, um seine Funktionsweise zu entschlüsseln oder Medikamente zu testen. Ph.D. Der Student Xuan Zheng entwickelte die neue TypeTracker-Technik, um die Spezialisierung von Stammzellen zu untersuchen.

„Ich mache zunächst etwa 60 Stunden lang einen 3D-Film eines wachsenden Organoids“, sagt Zheng. „Als nächstes analysiere ich diese Aufzeichnungen mithilfe künstlicher Intelligenz, die Koordinaten aller Zellen liefert, während sie sich bewegen und teilen, und damit auch die zellulären Stammbäume.“

Die Forscher fügten dieser Technik einen Schritt hinzu, der zu überraschenden Erkenntnissen führte. Zheng erklärt: „Die Identität der Zellen wird durch bestimmte Proteine ​​bestimmt. Aber man kann nicht alle relevanten Proteine ​​während des Wachstumsprozesses sichtbar machen. Stattdessen habe ich nach der Aufnahme des Films fluoreszierende und gefärbte Antikörper verwendet, die diese Proteine ​​spezifisch binden, um die Identität sichtbar zu machen.“ der Zellen.

„Mir wurde klar, dass ich aufgrund der Struktur von Stammbäumen dann auch zeigen kann, wann sich Zellidentitäten in der Vergangenheit geändert haben. Es ist wie ein Stammbaum für Menschen: Wenn ein Teil der Familie eine bestimmte Krankheit hat, der andere jedoch nicht.“ , können Sie den Stammbaum in der Zeit zurückverfolgen, um festzustellen, wann diese Mutation aufgetreten ist.

Diese neue Art von Daten zeigte, dass Stammzellen ihre funktionelle Identität viel früher annahmen als bisher angenommen. Sie taten dies, als sie sich noch tief in der Krypta befanden, bevor sie in die Zottenregion wanderten, von der man annahm, dass sie den Auslöser für den Beginn des Spezialisierungsprozesses darstellte.

Commit-dann-Sort-Modell

Basierend auf diesen zellulären Stammbaumexperimenten formulierte Zheng ein neues Modell für die Spezialisierung von Darmstammzellen, das die Forscher das „Commit-then-Sort“-Modell nennen. „Wir wissen jetzt, wo und wann sich Darmstammzellen zu spezialisieren beginnen. Das hat Auswirkungen auf alle Arten anderer Forschung“, sagt Zheng.

„Es wird angenommen, dass verschiedene Erkrankungen durch ein Ungleichgewicht zwischen Zelltypen verursacht werden. Zum Beispiel solche, die Hormone absondern, die mit dem Darmdarmsyndrom (IBS), dem Völlegefühl, aber auch der sogenannten Darm-Hirn-Achse in Verbindung gebracht werden.“ .

„Zu verstehen, wie Zellen ihre Identität wählen, ist der Schlüssel, um die Regulierung dieses Gleichgewichts aufzudecken und es durch medizinische Eingriffe zu kontrollieren. Wenn wir außerdem besser verstehen wollen, welche molekularen Signale den Schicksalsentscheidungen zugrunde liegen, müssen wir uns mit den früheren Stadien befassen, wenn Zellen noch eine starke Stammidentität haben und andere bekannte molekulare Signale, wie der WNT-Signalweg, der eine Rolle bei der Zellspezialisierung spielt, immer noch hoch sind.“

Die Ausstattung und Vorgehensweise der TypeTracker-Methode ist relativ einfach. Daher ist es auch für alle Arten anderer Forschung an Organoiden vielversprechend. „Die Zellidentität ist für alle Organfunktionen von zentraler Bedeutung und war bisher nur in statischen Bildern bekannt. Diese Methode ermöglicht es, die Dynamik auf zellulärer Ebene zu betrachten. Man kann beispielsweise untersuchen, ob das gleiche Commit-dann-Sort-Prinzip für andere gilt.“ „Organe mit einer völlig anderen dreidimensionalen Struktur, wie zum Beispiel Brustgewebe, das aus Kanälen besteht“, sagt Zheng.

„Das Schöne an Organoiden ist, dass man das Wachstumsprogramm auf zellulärer Ebene unter dem Mikroskop verfolgen kann und wie es sich durch genetische Mutationen, Medikamente oder Schadstoffe verändert. Letztendlich hoffen wir, die molekularen Auslöser zu entschlüsseln, die bestimmen, wie und wann sie entstehen.“ Zellen spezialisieren sich.“