Ein Forscherteam der University of California, Irvine, hat die ersten Kristallstrukturen der Rezeptorbindungsdomäne von Botulinum-Neurotoxin E (BoNT/E) im Komplex mit seinen humanen neuronalen Rezeptoren, dem synaptischen Vesikel-Glykoprotein 2A (SV2A), enthüllt. Diese Struktur und andere Ergebnisse der neuen Studie könnten genutzt werden, um neue BoNT/E-Varianten mit modifizierten Spezifitäten gegenüber verschiedenen SV2-Isoformen für neue klinische Entwicklungen zu konstruieren.
Veröffentlicht in Naturkommunikationdie Studie mit dem Titel „Structural basis for botulinum neurotoxin E Recognition of synaptic vesicle protein 2“, enthüllt eine neuartige 3D-Struktur, die zeigt, wie BoNT/E gleichzeitig sowohl spezifische Proteinsegmente als auch ein N-Glykan seines Wirtsrezeptors SV2A effektiv erkennt neuronale Bindung und Aufnahme.
Dieser Mechanismus unterscheidet sich davon, wie BoNT/A (z. B. Botox) oder BoNT/B (z. B. Myobloc) ihre menschlichen Rezeptoren erkennen. Darüber hinaus zeigen die Ergebnisse des Teams, wie BoNT/E subtile Unterschiede in den Primärsequenzen von drei eng verwandten SV2-Isoformen erkennen kann, was zu einer hohen Selektivität gegenüber SV2A und SV2B, aber nicht SV2C, als seinen Rezeptoren führt.
„Da sowohl BoNT/E als auch BoNT/A huckepack auf menschlichem SV2 als Rezeptoren sitzen, um sich in Neuronen einzuschleichen, glaubten wir früher, dass sie die gleiche Taktik anwenden sollten. Überraschenderweise zeigt unsere neue Kristallstruktur, dass sie tatsächlich unterschiedliche Mechanismen dazu nutzen erkennen SV2 für den Zelleintritt, was teilweise die einzigartigen pharmakologischen und klinischen Profile von BoNT/E erklären könnte“, sagte Rongsheng Jin, Ph.D., Professor in der Abteilung für Physiologie und Biophysik an der UCI School of Medicine.
„Die Ergebnisse unseres Teams liefern auch neue Erkenntnisse darüber, wie es BoNT/E gelingt, SV2A und SV2B selektiv gegenüber SV2C als Rezeptoren zu erkennen, während BoNT/A alle drei SV2-Isoformen verwenden könnte. Es deutet darauf hin, dass BoNT/E und BoNT/A möglicherweise auf unterschiedliche Untergruppen abzielen von menschlichen Geweben und Zellen, die unterschiedliche Mengen an SV2A, 2B und 2C exprimieren, was ebenfalls zu ihren unterschiedlichen biologischen Eigenschaften beitragen kann.Die hier beschriebene neue 3D-Struktur kann Wissenschaftlern auf diesem Gebiet als Blaupause dienen, um neue BoNT/E-Varianten zu konstruieren mit modifizierten Spezifitäten gegenüber verschiedenen SV2-Isoformen für neue klinische Entwicklungen“, sagte Jin.
BoNT/E sind zusammen mit BoNT/A und BoNT/B die drei Hauptursachen für menschlichen Botulismus. Trotzdem sind BoNT/A und BoNT/B zugelassene Medikamente für eine Vielzahl von therapeutischen und ästhetischen Anwendungen, darunter Botox, Dysport, Xeomin, Jeuveau, Daxxify und Myobloc. Aufgrund seiner einzigartigen pharmakologischen und klinischen Profile hat BoNT/E wachsendes therapeutisches Interesse geweckt und befindet sich derzeit in klinischen Studien für Indikationen, die von dem schnelleren Wirkungseintritt und der kürzeren Dauer von BoNT/E profitieren könnten.
Derzeit wird der globale milliardenschwere BoNT-Markt fast ausschließlich von Produkten auf Basis von BoNT/A beeinflusst. Neben der Ausweitung auf die Behandlung neuer Indikationen mit BoNT/A besteht dringender Bedarf an der Entwicklung neuer BoNT-Produkte auf der Grundlage anderer Toxin-Serotypen und/oder Protein-Engineering, um die therapeutische Landschaft zu erweitern. Die UC hat ein Patent auf die Verwendung der in diesem Dokument und in anderen unveröffentlichten Erkenntnissen beschriebenen Strukturinformationen zur Entwicklung von BoNT/E für therapeutische und kosmetische Anwendungen angemeldet.
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Zheng Liu et al., Strukturelle Basis für die Botulinum-Neurotoxin-E-Erkennung des synaptischen Vesikelproteins 2, Naturkommunikation (2023). DOI: 10.1038/s41467-023-37860-8