Forscher der National Institutes of Health haben ein Gen identifiziert, das Hefe gegen ein tödliches Toxin resistent macht, laut einer neuen Studie, die in veröffentlicht wurde Proceedings of the National Academy of Sciences. Um die Entwicklung der Toxinresistenz zu untersuchen, verwendeten Forscher des National Human Genome Research Institute (NHGRI), Teil des NIH, Hefe – die Art, die üblicherweise zum Backen zu Hause verwendet wird – als Modellorganismus. Während Forscher seit langem von der bemerkenswerten Fähigkeit der Hefe wussten, den Auswirkungen tödlicher Toxine zu entgehen, war der Grund bisher ein Rätsel.
„Die Feinheiten der Genomik, die diese Schlachten innerhalb der Spezies vermitteln, werden durch eine Studie wie diese wunderbar offenbart“, sagte Charles Rotimi, Ph.D., wissenschaftlicher Direktor des Intramural Research Program bei NHGRI. „Obwohl dies eine Hefegeschichte ist, werden die Mechanismen sicherlich Studien zu Toxinen und ihren Auswirkungen auf den Menschen beeinflussen.“
Im Laufe der Menschheitsgeschichte haben Menschen verschiedene Toxine bekämpft, die von anderen Organismen wie Spinnen, Pflanzen, Schlangen und sogar Cholera- oder Anthrax-Bakterien hergestellt wurden. Das Verständnis der Toxinresistenz in Hefe könnte zu neuen Wegen zum Schutz vor Toxinen beim Menschen führen.
„Wir sind daran interessiert zu verstehen, wie genomische Variationen zu Unterschieden zwischen Individuen führen, daher untersuchen wir in dieser Studie die grundlegendsten biologischen Mechanismen, die der Resistenz gegen Toxine in einfachen Organismen wie Hefe zugrunde liegen“, sagte Meru Sadhu, Ph. D., ein Forscher in der Genetic Disease Research Branch am NHGRI und leitender Autor der Studie. „Ein wichtiger Unterschied zwischen Organismen besteht darin, wie stark sie von Toxinen beeinflusst werden.“
Typischerweise werden Toxine bei Konflikten zwischen verschiedenen Arten eingesetzt. Diese „Killer“-Hefe ist jedoch interessant und sicher zu untersuchen, da die Toxine nur andere Hefen betreffen und Menschen nicht schaden, sagte Ilya Andreev, ein ehemaliger NHGRI-Praktikant nach dem Abitur, der diese Studie leitete.
„Es gibt nur sehr wenige Beispiele für diese innerartlichen Konflikte in der Natur, und unsere Arbeit hat gerade erst an der Oberfläche gekratzt, um die evolutionäre Dynamik solcher Konflikte zu verstehen“, fügte Andreev hinzu.
In dieser aktuellen Studie analysierten NHGRI-Forscher Hefen, die mit einem Virus infiziert waren, das die Hefe dazu veranlasst, ein tödliches Toxin namens K28 abzusondern. Das Virus wirkt sich nicht negativ auf die infizierte Hefe aus. Stattdessen sind infizierte Hefen auch resistent gegen die Wirkung des Toxins.
Diese infizierten Hefen scheiden das K28-Toxin aus, um nicht infizierte Hefen, die in der Nähe wachsen, auszulöschen. Dies verschafft der infizierten Hefe einen evolutionären Vorteil im Wettbewerb um Ressourcen. Einige nicht infizierte Hefen wachsen jedoch trotz des Vorhandenseins des Toxins.
Um herauszufinden, wie diese nicht infizierten Hefen dem Toxin widerstehen, setzten die Forscher verschiedene nicht infizierte Hefen dem K28-Toxin aus. Von dem Toxin nicht betroffene wurden als hochresistent und die Betroffenen als empfindlich eingestuft. Dann verglichen die Forscher die Genome von resistenter und sensitiver Hefe, um zu identifizieren, welche Gene dazu führen, dass einige Hefen resistent sind.
Durch diese Untersuchung stellten die Forscher fest, dass das KTD1-Gen Resistenz gegen das K28-Toxin bietet. „Dieses Gen wurde noch nie zuvor untersucht“, sagte Sadhu. „Die Identifizierung dieses Gens ist der erste Schritt, um vollständig zu verstehen, was auf molekularer Ebene passiert.“
Die Forscher fügten dann ein leuchtendes Protein an das KTD1-Protein an, um seine Position in den Hefezellen zu verfolgen. Sie fanden heraus, dass sich das KTD1-Protein auf der Oberfläche von Zellkompartimenten befindet, die als Vakuolen bezeichnet werden. Vakuolen dienen vielen Zwecken in der Zelle, einschließlich der Isolierung und des Abbaus schädlicher Substanzen wie Toxine.
Um seine toxischen Wirkungen auszuüben, muss sich das K28-Toxin frei in der Zelle bewegen. Die Forscher stellten die Hypothese auf, dass das KTD1-Protein an der Aufnahme des Toxins in der Vakuole beteiligt sein könnte.
Eine Region des KTD1-Proteins ragt in das Zentrum der Vakuole, wo es mit eingeschlossenen Toxinen interagieren könnte. Durch die Analyse der Proteinsequenz fanden die Forscher heraus, dass diese Region des KTD1-Proteins unter starkem evolutionären Druck steht.
Dieser starke evolutionäre Druck weist auf die Bedeutung dieser Region für die Funktion des KTD1-Proteins hin und verdeutlicht die Konkurrenz zwischen dem Toxin und der Hefe. Es bedarf jedoch weiterer Forschung, um zu verstehen, wie diese Region des KTD1-Proteins K28 in Schach hält und wie sich K28 als Reaktion darauf entwickeln kann.
Mehr Informationen:
Ilya Andreev et al., Entdeckung eines sich schnell entwickelnden Hefe-Abwehrfaktors, KTD1, gegen das sezernierte Killertoxin K28, Proceedings of the National Academy of Sciences (2023). DOI: 10.1073/pnas.2217194120