Forscher entdecken neuen Weg, um wichtige Krebstreiber, andere mutierte Gene, zu hemmen

Forscher der CU Boulder haben einen neuen Weg entdeckt, um das am häufigsten mutierte Gen zu hemmen, das dem menschlichen Tumorwachstum zugrunde liegt, und damit die Tür zu neuen therapeutischen Strategien für Krebs und eine Vielzahl anderer Krankheiten geöffnet.

Die Entdeckung, veröffentlicht am 5. April in der Zeitschrift Zellberichtemarkiert einen wichtigen Schritt vorwärts in der jahrzehntelangen Suche nach Transkriptionsfaktoren (TFs), einer notorisch schwer zu blockierenden Klasse von Proteinen, die, wenn sie mutiert oder fehlreguliert sind, die Zellfunktion stören und Krankheiten auslösen können.

„Diese Klasse von Proteinen stellt eines der wirksamsten therapeutischen Ziele in der Biomedizin dar“, sagte der leitende Autor und Biochemie-Professor Dylan Taatjes. „Wir bieten eine völlig neue Strategie zur Blockierung der Transkriptionsfaktorfunktion, die bei vielen Krankheiten, einschließlich und über Krebs hinaus, breite Anwendung finden könnte.“

Im menschlichen Körper existieren mehr als 1.500 Transkriptionsfaktoren, von denen jeder dafür verantwortlich ist, an bestimmte Sequenzen in der DNA zu binden und den genetischen Bauplan des Körpers zu transkribieren oder zu „entschlüsseln“, um einer Zelle Anweisungen zu geben, was zu tun ist.

Verschiedene TFs wirken in verschiedenen Arten von Zellen (Muskel, Haut, Blut usw.) und regulieren alles, von Entzündungen über den Cholesterinstoffwechsel und die Wundheilung bis hin zum kontrollierten Zelltod, was der Schlüssel zur Verhinderung von Krebs ist.

Wenn ein TF mutiert ist, können diese Anweisungen schief gehen und ein nützliches Protein in ein schädliches verwandeln, „wie Jekyll und Hyde“, sagte Taatjes.

Beispielsweise können Mutationen im Transkriptionsfaktor p53, dem Gegenstand dieser Studie, seine Funktion von einem Tumorsuppressor zu einem Tumorpromotor verändern.

Seit Jahren bemühen sich Wissenschaftler, Methoden zu entwickeln, um mutierte Transkriptionsfaktoren zu hemmen. Da sie alle in den Regionen, die an die DNA binden, molekular ähnlich sind, kann das Zielen auf einen indirekt auf andere abzielen und die normalen Zellfunktionen stören. Transkriptionsfaktoren enthalten auch einen Abschnitt, genannt Aktivierungsdomäne, der strukturell ungeordnet ist, was es schwierig macht, ein Molekül zu entwickeln, das ihn blockiert.

„Leider hat sich das therapeutische Targeting von Transkriptionsfaktoren trotz des enormen Potenzials und der jahrelangen Bemühungen als weitgehend unlösbar erwiesen“, sagte Taatjes.

Ein vielversprechender Workaround

Taatjes und ein Team von Wissenschaftlern, darunter Alanna Schepartz, Professorin für Chemie an der University of California, Berkeley, haben Jahre damit verbracht, eine Problemumgehung zu entwickeln.

Sie machten sich daran, p53 selektiv zu hemmen, das in jeder Art von Zelle vorhanden ist und eine entscheidende Rolle bei der menschlichen Entwicklung und der Stressreaktion des Körpers spielt.

Anstatt auf p53 selbst abzuzielen, zielten sie dazu auf einen Komplex aus 26 Untereinheiten mit dem treffenden Namen Mediator ab. Mediator bindet an p53 und andere Transkriptionsfaktoren und dient als Brücke zwischen ihnen und dem Enzym, das Abschnitte des genetischen Bauplans des Körpers entschlüsselt. Im Wesentlichen muss der Transkriptionsfaktor in Mediator einrasten, wie ein Schlüssel in ein Schloss, der dann den Entschlüsselungsprozess aktiviert.

In Laborstudien an menschlichen Krebszellen stellten die Forscher fest, dass sie bei der Anwendung eines neuartigen Peptids, das sie auf der Grundlage der p53-Aktivierungsdomäne entwickelten, die Funktion von p53 verhindern konnten. Das Team zeigte, dass das Peptid funktionierte, indem es p53 daran hinderte, sich in Mediator einzuklicken, ähnlich wie das Verklemmen des Schlosses, bevor der eigentliche Schlüssel (p53 selbst) eingeführt werden konnte.

„Ein jahrzehntelanges Ziel war es, Arzneimittel-Transkriptionsfaktoren direkt anzugreifen“, sagte Taatjes. „Hier haben wir einen Weg gefunden, das funktionelle Äquivalent zu erhalten, ohne tatsächlich auf den Transkriptionsfaktor, sondern auf Mediator abzuzielen. Und, was wichtig ist, dies wirkt sich nicht negativ auf andere Transkriptionsfaktoren in der Zelle aus.“

Taatjes betonte, dass es sich bei der Arbeit um eine Proof-of-Concept-Studie handelt und dass noch viel mehr Forschung betrieben werden muss, bevor eine solche Strategie in der Klinik umgesetzt werden kann.

Letztendlich sagte er, dass der Ansatz auf viele andere TFs angewendet werden könnte, die an Krankheiten beteiligt sind, und die Tür zu neuen Behandlungsstrategien für alles von Herzkrankheiten bis hin zu neurologischen Störungen öffnen würde.

Die einzigartige Methode, die sie verwendeten – die Verwendung einer Transkriptionsfaktor-Aktivierungsdomäne als Ausgangspunkt, anstatt Tausende von Verbindungen zu screenen – könnte auch zu schnelleren und kostengünstigeren Wegen führen, um neue Leitstrukturen für Therapeutika zu entwickeln.

„Die Methoden, die wir hier diskutieren, könnten möglicherweise auf jede Krankheit angewendet werden, die durch eine abweichende Funktion des Transkriptionsfaktors verursacht wird“, sagte Taatjes.