Forscher des Karolinska Institutet haben einen neuen molekularen Mechanismus entdeckt, durch den sich Krebszellen vor Onkogen-induziertem Replikationsstress schützen, und schlagen eine Strategie zur Deaktivierung dieses Schutzmechanismus vor. Die Studie wird in der Zeitschrift veröffentlicht Molekulare Zelle.
Die Studie hat einen unerwarteten Mechanismus aufgedeckt, der für die Entfernung eines entscheidenden DNA-Reparaturproteins, FANCD2, an gestoppten Replikationsgabeln verantwortlich ist. Dies ermöglicht das ununterbrochene Fortschreiten der DNA-Synthese selbst bei erhöhtem, durch Onkogene ausgelöstem Replikationsstress, einer Eigenschaft, die Krebszellen innewohnt.
„Wir untersuchten, wie dieser Prozess unter Bedingungen von Replikationsstress reguliert wird, und lieferten Beweise dafür, dass der SCF-Ubiquitin-Ligase-Rezeptor FBXL12 den proteasomalen Abbau von FANCD2 erleichtert. Wenn FBXL12 fehlt, bleibt FANCD2 an Replikationsgabeln hängen, was das Fortschreiten der Replikation und das Überleben insbesondere bei Krebs behindert.“ Zellen mit hohem Replikationsstress“, sagt Andrä Brunner, Erstautor der Studie von der Abteilung für Zell- und Molekularbiologie des Karolinska Institutet
„Unsere Zellen sind ständigen DNA-Schäden ausgesetzt, insbesondere während der DNA-Synthese, die durch Cyclin-abhängige Kinasen (CDKs) gesteuert wird. Erhöhte CYCLIN-E-Spiegel werden mit aggressiven Krebsarten und ungünstigen Patientenprognosen in Verbindung gebracht, was eine inhärente Behandlungsherausforderung darstellt. Aus klinischer Sicht ist CYCLIN E nicht als mögliches Angriffsziel für Medikamente angesehen. Unsere Forschung enthüllt eine alternative Strategie zur Ausrottung von Krebszellen mit CYCLIN-E-Überexpression, indem sie auf Pfade abzielt, die dem Krebsgenom Schutz bieten.“
„Wir haben die Studie begonnen, indem wir ein Screening nach Genen durchgeführt haben, die die Wiederherstellung der Replikation in Krebszellen regulieren, die CYCLIN E überexprimieren, und FBXL12 als prominenten Kandidaten identifiziert haben. Mithilfe hochauflösender Mikroskopie einzelner DNA-Moleküle und Replikationsspuren haben wir als Nächstes untersucht, welchen Einfluss FBXL12 hat.“ Replikationsgabeldynamik“, sagt Olle Sangfelt, der leitende Autor der Studie.
„Nachdem wir gezeigt hatten, dass der Verlust von FBXL12 die DNA-Synthese blockierte, was zu DNA-Schäden und Zelltod in CYCLIN E-überexprimierenden Zellen führte, haben wir das Proteom auf FBXL12-interagierende Proteine untersucht und FANCD2 identifiziert. Durch eingehende molekulare und biochemische Analysen haben wir eine entscheidende Rolle von entdeckt Die FBXL12-FANCD2-Signalübertragung unterstützt das Überleben von Krebszellen, die einem hohen Maß an Replikationsstress ausgesetzt sind.“
„Basierend auf unseren Erkenntnissen schlagen wir vor, dass die Störung der FBXL12-FANCD2-Signalübertragung dazu führt, dass Zellen, die CYCLIN E überexprimieren, nicht mehr lebensfähig sind, und gehen davon aus, dass die gezielte Behandlung dieses Signalwegs zusammen mit anderen Krebsmedikamenten, die Replikationsstress auslösen, einen möglichen Behandlungsweg auch für Krebsarten ohne erhöhte Werte darstellen könnte Replikationsstressniveaus. Unsere laufende Forschung befasst sich mit der Identifizierung und Untersuchung von Verbindungen, die die FBXL12-FANCD2-Signalisierung stören, um letztendlich das tödliche Potenzial von unkontrolliertem Replikationsstress auf Krebszellen freizusetzen.“
Mehr Informationen:
Andrä Brunner et al., FBXL12 baut FANCD2 ab, um die Replikationswiederherstellung zu regulieren und das Überleben von Krebszellen unter Bedingungen von Replikationsstress zu fördern. Molekulare Zelle (2023). DOI: 10.1016/j.molcel.2023.07.026