Forscher entdecken Mechanismus, der zur Salmonella-Replikation beiträgt und andere bakterielle Infektionen informiert

In einer Studie veröffentlicht in Naturkommunikationberichtete die Gruppe von Prof. Jiu Yaming am Institut Pasteur in Shanghai der Chinesischen Akademie der Wissenschaften über eine zuvor nicht aufgedeckte Funktion von Zwischenfilamenten, die die bakterielle Replikation schützen, indem sie einen Käfig bauen, der die Replikationsmaschinerie umfasst.

Salmonella ist ein wichtiger durch Lebensmittel übertragener Krankheitserreger, der jedes Jahr weltweit Millionen von gastrointestinalen und systemischen Erkrankungen verursacht. Nach der Invasion in Wirtszellen repliziert sich die Mehrheit der Salmonella in einem membrangebundenen Kompartiment, das als Salmonella-haltige Vakuole (SCV) bekannt ist.

Neuere Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die Reassemblierung der Aktinfilamente des Zytoskeletts und die motorbasierte Bewegung der Mikrotubuli entscheidende Zytoskelett-Maschinen des Wirts für die orientierte Migration und Positionierung von SCV in der perinukleären Region für eine effiziente Replikation sind. Die Rolle von Zwischenfilamenten (IFs), die für die mechanische Festigkeit und Widerstandsfähigkeit der Zelle entscheidend sind, bei der Erhaltung der bakteriellen Vakuole bleibt jedoch unklar.

Hier entdeckte die Gruppe von Prof. Jiu, dass der Salmonella-Effektor SopB das Vimentin-Netzwerk reorganisiert, um käfigartige Strukturen zu bilden, die SCVs umgeben. Die genetische Entfernung von Vimentin störte die SCV-Organisation deutlich, reduzierte die bakterielle Replikation und den Zelltod erheblich. Mechanistisch nutzte SopB seine N-terminale Cdc42-Bindungsdomäne, um mit der Cdc42-GTPase zu interagieren und diese zu aktivieren, die wiederum Vimentin um SCVs herum rekrutierte. Ein High-Content-Bildgebungs-basiertes Screening identifizierte, dass die MEK1/2-Hemmung zu einer Vimentin-Dispersion führte.

Die Forscher klärten daher die Signalachse SopB-Cdc42-MEK1/2 als mobilisierendes Wirts-Vimentin auf, um konkrete SCVs aufrechtzuerhalten, und identifizierten einen entscheidenden Mechanismus, der zur Salmonella-Replikation beiträgt. Wichtig ist, dass ein klinisch zugelassenes Medikament, das im Screen identifiziert wurde, sowohl in vitro als auch in vivo eine signifikante infektionshemmende Wirksamkeit gegen Salmonella zeigte.

Das identifizierte Zusammenspiel zwischen Vimentin und SopB bietet einen neuen Ansatz für zukünftige mechanistische Studien, die sich auf andere gramnegative intrazelluläre bakterielle Infektionen konzentrieren. Darüber hinaus haben die Forscher das als mögliche antibakterielle Behandlung von Salmonellose identifizierte Medikament wiederverwendet, was dazu beitragen kann, den Missbrauch von Antibiotika zu reduzieren und das antiinfektiöse Spektrum des Medikaments zu erweitern.