Das Ziel jeder sich teilenden Zelle ist die genaue Aufteilung ihres Genoms in zwei genetisch identische Tochterzellen. Allerdings geht dieser Prozess oft schief und könnte für eine neue Klasse von Chromosomenanomalien verantwortlich sein, die bei Krebs und angeborenen Erkrankungen auftreten, berichten Wissenschaftler des UT Southwestern Medical Center in einer neuen Studie. Die Entdeckung, veröffentlicht in Naturgibt Aufschluss darüber, wie Krebszellen schnell genomische Veränderungen entwickeln, die ihre Vermehrung vorantreiben.
„Krebsgenome sind bemerkenswert komplex. Unsere Ergebnisse liefern ein grundlegendes Verständnis dafür, wie unterschiedliche Muster chromosomaler Veränderungen entstehen und die Krebsentstehung vorantreiben“, sagte Peter Ly, Ph.D., Assistenzprofessor für Pathologie und Zellbiologie an der UT Southwestern, der Co- leitete die Studie zusammen mit Yu-Fen Lin, Ph.D., Senior Research Scientist.
Der Artikel konzentriert sich auf einen Prozess namens Chromothripsis, ein aus dem Griechischen abgeleiteter Begriff, der die katastrophale Zersplitterung von Chromosomen in kleine Fragmente beschreibt.
In der Studie untersuchten Dr. Ly und Kollegen im Ly-Labor, wie sich zerbrochene Chromosomen aus abnormalen Strukturen, sogenannten Mikrokernen, während der Zellteilung bewegen. Die Forscher fanden heraus, dass die Chromosomenfragmente während der Zellteilung zusammengeklebt blieben, anstatt sich in der Zelle zu verteilen. Dadurch konnte sich das zerbrochene Chromosom als Einheit in eine der beiden Tochterzellen aufteilen, wo die DNA-Reparaturmaschinerie der Zelle die Teile willkürlich in der falschen Reihenfolge wieder zusammenfügte, um ein neu angeordnetes Chromosom zu bilden.
Die Forscher identifizierten einen Proteinkomplex bestehend aus CIP2A und TOPBP1, der die DNA-Fragmente während der Zellteilung zusammenhält. Die genomischen Signaturen dieses Prozesses können bei 25 Krebsarten nachgewiesen werden, was zum Verlust wichtiger Tumorsuppressorgene führt. Diese Erkenntnisse bauen auf früheren Arbeiten von Dr. Ly auf, der einzigartige experimentelle Systeme entwickelt hat, um Chromothripsis im Labor nachzubilden und zu untersuchen.
„Seit der Entdeckung der Chromothripsis in Krebsgenomen war es rätselhaft zu verstehen, wie Fragmente eines zerbrochenen Chromosoms sich wieder zusammensetzen können, um durcheinandergebrachte Chromosomen zu erzeugen. Wir haben jetzt ein Schlüsselstück dieses Puzzles gelöst“, sagte Dr. Ly, ein Mitglied der Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center und Stipendiat für Krebsforschung am Cancer Prevention and Research Institute of Texas (CPRIT).
Als die Forscher die Anbindung verhinderten, indem sie das für CIP2A oder TOPBP1 kodierende Gen löschten, zerstreuten sich die Chromosomenfragmente während der Zellteilung, was dazu führte, dass sie sich im Kern und Zytoplasma beider Tochterzellen ansammelten und diese schließlich töteten.
„Diese Ergebnisse legen nahe, dass chromosomal instabile und/oder DNA-Reparatur-defiziente Tumoren mit Mikrokernen anfällig für die Hemmung von CIP2A sein könnten“, sagte Dr. Ly. Sein Labor plant, die Rolle von CIP2A-TOPBP1 bei der Aufrechterhaltung der Genomstabilität weiter zu untersuchen und zu untersuchen, ob dieser Proteinkomplex ein relevantes Ziel für die Krebsbehandlung sein könnte.
Weitere Forscher der UT Southwestern, die zu dieser Studie beigetragen haben, sind Qing Hu, Ph.D., Alice Mazzagatti, Ph.D., und Rashmi Dahiya, Ph.D., Postdoctoral Fellows; und Elizabeth Maurais, Justin Engel und Giaochau Nguyen, Studenten der Graduate School of Biomedical Sciences.
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Yu-Fen Lin et al., Mitotische Clusterbildung pulverisierter Chromosomen aus Mikrokernen, Natur (2023). DOI: 10.1038/s41586-023-05974-0