Forscher der Universität Toronto haben die räumliche Verteilung von rund 700 langen nicht-kodierenden RNAs, auch als lncRNAs bekannt, in den Hoden kartiert. Das Team entdeckte in den Hoden viel höhere Mengen an lncRNAs als bisher angenommen, was darauf hindeutet, dass lncRNAs bei der männlichen Fortpflanzung eine bedeutendere Rolle spielen könnten als bisher angenommen.
Das Forschungsteam begann mit einer genomweiten Analyse der Lokalisierungsmuster von lncRNA in den Hoden eines in der biomedizinischen Forschung häufig verwendeten Modellorganismus: der Fruchtfliege. Sie fanden heraus, dass sowohl die Anzahl der exprimierten lncRNA-Gene als auch deren Expressionsniveaus die Erwartungen auf Grundlage vorhandener Aufzeichnungen und Annahmen ihrer mangelnden Relevanz bei weitem übertrafen, was teilweise daran liegt, dass lncRNAs keine Proteine kodieren.
„Lange nicht-kodierende RNAs sind ein kontroverses Thema, weil nicht klar ist, welche Funktion die meisten von ihnen erfüllen, wenn überhaupt“, sagte Matthew Jachimowicz, Co-Autor der Studie und Doktorand der Molekulargenetik am Donnelly Centre for Cellular and Biomolecular Research der Universität Toronto.
„Die Unsicherheit in Bezug auf lncRNAs beruht zum Teil auf der Annahme, dass ihre Expressionsniveaus im gesamten Genom relativ niedrig sind. Die Ergebnisse unserer Studie widerlegen diese Annahme und zeigen viele potenzielle Rollen von lncRNAs bei der Evolution und Entwicklung von Spermien auf.“
Die Studie war veröffentlicht im Journal Naturkommunikation.
Im gesamten Tierreich weisen sich entwickelnde Spermien am meisten Genexpression auf, wobei lncRNA-Gene sogar in noch höherem Maße und viel länger exprimiert werden als codierende Gene. Das Y-Chromosom, das ausschließlich während der Spermienentwicklung exprimiert wird, stellt für Forscher ebenfalls eine besondere Herausforderung dar, da es eine Vielzahl ungewöhnlicher genetischer Merkmale aufweist, darunter transponierbare Elemente, Satellitenwiederholungen und Pseudogene.
Transponierbare Elemente sind DNA-Sequenzen, die sich von einem Bereich des Genoms in einen anderen bewegen. Sowohl Satellitenwiederholungen als auch Pseudogene sind nicht kodierend. Erstere bestehen aus größeren Abschnitten sich wiederholender DNA-Sequenzen, während letztere strukturell Genen ähneln.
Das Vorhandensein dieser sich wiederholenden nicht-kodierenden Elemente im Y-Chromosom führt dazu, dass es in allen Entwicklungsstadien außer der Spermienproduktion unterdrückt wird. Sie können jedoch Risiken für Spermien darstellen, da sie in Gene integriert werden, was zu Mutationen, Spermienfehlfunktionen oder Geburtsfehlern führen kann.
Das Forschungsteam fand mehrere Beispiele für lncRNA-Gene, die potenziell schädliche Transponierungsaktivitäten minimieren und auf einem Niveau halten, das die Entwicklung neuer Gene anstelle von Mutationen in bestehenden Genen fördert.
„Reife Spermien enthalten nachweislich RNA sowohl von codierenden als auch von nichtcodierenden Genen“, sagte Jachimowicz. „Nichtcodierende RNA im Spermienkern kann den Stoffwechsel und das Verhalten über mehrere Generationen hinweg beeinflussen.“
Das Forschungsteam entdeckte außerdem einen neuen Typ von lncRNA-basierten Partikeln in der Samenflüssigkeit, die die Fortpflanzung und die Nachkommenschaft beeinflussen könnten. Sie vermuten, dass die neuen lncRNA-basierten Partikel sowohl von Spermien als auch von Nicht-Spermien produziert werden könnten und dass sie möglicherweise komplexe interzelluläre Signale senden.
„Viele der von uns gefundenen lncRNAs wurden in früheren Studien übersehen, da sie nicht polyadenyliert sind“, sagte Catherine Shao, Erstautorin der Studie und Labortechnikerin am Donnelly Centre. „Dieser Prozess fügt dem RNA-Molekül einen Schwanz hinzu, der aus einer Reihe von Adeninbasen besteht, die das Molekül stabilisieren und den Abbau verhindern. Es stellte sich heraus, dass die meisten lncRNAs nicht polyadenyliert sind, weshalb so viele mit herkömmlichen Ansätzen nicht erkannt werden konnten.“
„Unsere Entdeckung einer hohen lncRNA-Expression in den Hoden ist der Schlüssel zur Widerlegung der Annahme, dass lncRNAs größtenteils nicht funktionsfähig sind, da diese größtenteils auf Beobachtungen einer geringen Expression basieren“, sagte Henry Krause, leitender Forscher der Studie und Professor für Molekulargenetik am Donnelly Centre und der Temerty Faculty of Medicine.
„Insbesondere die neu entdeckten lncRNA-basierten Partikel haben das Potenzial, die Entwicklung neuer RNA-basierter Therapien voranzutreiben.“
Mehr Informationen:
Zhantao Shao et al., Räumlich aufgedeckte Rollen für lncRNAs in der Spermatogenese von Drosophila, Funktion und Evolution des Y-Chromosoms, Naturkommunikation (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-47346-w