Ein neues Papier veröffentlicht in Naturkommunikation präsentiert Forschungsergebnisse zu einzigartigen Peptiden mit Anti-Krebs-Potenzial.
Die Forschung wurde von Professor Ashraf Brik und den Postdoktoranden Dr. Ganga B. Vamisetti und Dr. Abbishek Saha von der Schulich-Fakultät für Chemie am Technion – Israel Institute of Technology in Haifa zusammen mit Professor Nabieh Ayoub von der Technion-Fakultät geleitet für Biologie und Professor Hiroaki Suga von der Universität Tokio.
Peptide sind kurze Ketten von Aminosäuren, die durch Peptidbindungen verbunden sind, die Bezeichnung für chemische Bindungen, die zwischen zwei Molekülen gebildet werden, wenn die Carboxylgruppe eines Moleküls mit der Aminogruppe des anderen Moleküls reagiert.
Im Gegensatz zu Proteinen, die normalerweise Hunderte von Aminosäuren enthalten, enthalten Peptide höchstens Dutzende solcher Säuren. Die von den Forschern entdeckten zyklischen Peptide binden spezifisch an Ketten von Ubiquitin-Proteinen – Proteine, die normalerweise als „Todesmarke“ für beschädigte Proteine verwendet werden. Die Markierung der beschädigten Proteine führt zu deren Abbau im Proteasom, dem „Mülleimer“ der Zelle.
Die Entdeckung des Ubiquitin-Systems führte 2004 zur Verleihung des Nobelpreises für Chemie an drei Forscher, darunter die Distinguished Professors Aharon Ciechanover und Avraham Hershko von der Ruth and Bruce Rappaport Faculty of Medicine des Technion.
Im Laufe der Jahre wurde deutlich, dass die Aktivität des Ubiquitin-Systems zum Teil davon abhängt, an welcher Stelle die Ubiquitin-Moleküle in der Kette miteinander verknüpft sind. Beispielsweise führt die Verknüpfung des Ubiquitins in der Kette an Position 48 (K48) zur Entfernung von Proteinen zum Proteasom, während die Verknüpfung des Ubiquitins an Position 63 (K63) zur Reparatur beschädigter DNA führt.
Technion-Forscher haben in den letzten Jahren einen neuen Ansatz zur Beeinflussung der Ubiquitin-Mechanismen entwickelt. Anstatt in die Aktivität von Enzymen einzugreifen, die diese Mechanismen beeinflussen, entschieden sie sich für einen direkten Eingriff in die Ubiquitinkette selbst.
Basierend auf diesem Ansatz entwickelten die Forscher in einer früheren Arbeit zyklische Peptide, die die K48-verknüpften Ubiquitin-Ketten binden und so verhindern, dass es zum Abbau der beschädigten Proteine kommt. Diese Störung führt allmählich zum programmierten Zelltod. In derselben Studie stellten sie die Hypothese auf und bewiesen dann, dass ein solches Ereignis, wenn es sich in einem bösartigen Tumor bildet, die Krebszellen tötet und möglicherweise den Patienten schützt.
Diese Entdeckung wurde 2019 in der Zeitschrift veröffentlicht Naturchemieführte zur Gründung eines neuen Start-ups, das die Entdeckung in Richtung klinische Anwendung vorantreibt.
In der aktuellen Studie wurden zyklische Peptide entdeckt, die die Ketten an Position 63 in Ubiquitin binden und an der Reparatur beschädigter DNA beteiligt sind. Die Forscher fanden heraus, dass solche Peptide, wenn sie an diese Ubiquitinketten gebunden sind, den oben erwähnten Reparaturmechanismus stören.
Dies führt zur Anhäufung beschädigter DNA und zum Zelltod. Auch hier, wenn diese Bindung in Krebszellen auftritt, zerstört sie diese Zellen. Die Forscher glauben, dass diese Therapiestrategie wirksamer sein könnte als bestehende Krebsmedikamente, gegen die Patienten allmählich eine Resistenz entwickeln.
Mehr Informationen:
Ganga B. Vamisetti et al., Selektive makrozyklische Peptidmodulatoren von Lys63-verknüpften Ubiquitinketten unterbrechen die Reparatur von DNA-Schäden, Naturkommunikation (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-33808-6
Mickal Nawatha et al., Makrozyklische De-novo-Peptide, die spezifisch Lys48-verknüpfte Ubiquitinketten modulieren, Naturchemie (2019). DOI: 10.1038/s41557-019-0278-x