Wissenschaftler der Houston Methodist kehrten die Unfruchtbarkeit bei sterilen Mäusen um, indem sie das hochzirkulierende Cholesterin mit einem bakteriellen Protein reduzierten, was weitere Beweise dafür lieferte, dass ein hoher Cholesterinspiegel mit weiblicher Unfruchtbarkeit in Verbindung steht. Dies ist eine vielversprechende Entwicklung, da jede fünfte Frau im gebärfähigen Alter in den USA nach einem Jahr Versuch nicht schwanger werden kann.
„Wir arbeiten mit einem Protein namens Serumopazitätsfaktor mit einzigartigen Eigenschaften“, sagte Corina Rosales, Ph.D., Assistenzprofessorin für Molekularbiologie in der Medizin am Houston Methodist Research Institute und Hauptautorin der Studie. „In unseren Experimenten senkte der Serumopazitätsfaktor den Cholesterinspiegel in drei Stunden um über 40 %. Dieses Protein ist also ziemlich stark.“
Die Ergebnisse werden im veröffentlicht Zeitschrift für Lipidforschung.
Während die Hauptfunktion dieses Proteins darin besteht, die bakterielle Besiedelung zu erhöhen, verändert es auch die Struktur von Cholesterin-tragenden High-Density-Lipoproteinen oder HDLs, wodurch es der Leber erleichtert wird, das überschüssige Cholesterin zu beseitigen, das die Empfängnis verhindert. Die Forscher stellten auch fest, dass die dramatische Wirkung des Serumopazitätsfaktors auf HDL als potenzielle Alternative zu Statinen genutzt werden könnte, die derzeit der Goldstandard zur Senkung des Cholesterinspiegels bei Menschen mit Arteriosklerose sind.
HDL, das als „gutes Cholesterin“ bekannt ist, transportiert überschüssiges Cholesterin aus verschiedenen Geweben zum Abbau in die Leber und senkt dadurch den Cholesterinspiegel. Wenn jedoch eine HDL-Dysfunktion vorliegt, wird der Lipidstoffwechsel verändert, was dann schädlich sein könnte, wie sein Gegenstück LDL oder Low-Density-Lipoprotein. LDL wird oft als „schlechtes Cholesterin“ bezeichnet und trägt Cholesterin von der Leber zu anderen Geweben, wobei hohe Konzentrationen davon Ansammlungen und Krankheiten verursachen.
„Sowohl HDLs als auch LDLs enthalten eine Mischung aus freiem und verestertem Cholesterin, und freies Cholesterin ist bekanntermaßen für viele Gewebe toxisch“, sagte Henry J. Pownall, Ph.D., Professor für Biochemie in der Medizin am Houston Methodist Research Institute und korrespondierender Autor der Studie. „Jede Dysfunktion von HDL könnte also auch ein Risikofaktor für mehrere Krankheiten sein.“
Um die HDL-Dysfunktion zu untersuchen, arbeiteten die Forscher mit präklinischen Mausmodellen, in deren Blutstrom unnatürlich hohe HDL-Cholesterinwerte zirkulierten. Während dies sie ideal für das Studium der Arteriosklerose machte, beobachtete Rosales, dass diese Mäuse auch völlig steril waren.
„Cholesterin ist das Rückgrat aller Steroidhormone, und ein Orchester von Hormonen ist erforderlich, um ein fruchtbares Tier zu haben“, sagte Rosales. „Wir wissen, dass die Eierstöcke mit Rezeptoren für HDL gespickt sind, daher musste der Metabolismus von HDL aus diesem Grund eine sehr wichtige Rolle bei der Fruchtbarkeit spielen.“
Als die Forscher die sterilen Mäuse wie vorhergesagt mit einem lipidsenkenden Medikament fütterten, sanken sowohl der LDL- als auch der HDL-Cholesterinspiegel, und die Tiere wurden vorübergehend vor Unfruchtbarkeit gerettet. Motiviert durch diese Ergebnisse wandten sie sich dem bakteriellen Protein-Serumopazitätsfaktor zu, der bekanntermaßen hochselektiv für HDL ist.
„Der Serumopazitätsfaktor ist vor allem im Zusammenhang mit bakteriellen Streptokokkeninfektionen bekannt, wo er als Virulenzfaktor dient. Es wurde aber auch entdeckt, dass dieses Protein nur auf HDL reagiert und nicht auf LDL oder andere Lipoproteine“, sagte Rosales. „Wir stellten die Hypothese auf, dass die Verabreichung des Serum-Opazitätsfaktors an diese Mäuse möglicherweise auch dazu beitragen könnte, ihre Fruchtbarkeit wiederherzustellen.“
Für ihre nächste Reihe von Experimenten konstruierte das Team ein Adeno-assoziiertes Virus, um das Gen für den Serumopazitätsfaktor an Mäuse zu liefern, denen HDL-Rezeptoren fehlten, die einen hohen Cholesterinspiegel im Blut aufwiesen. Als das Gen exprimiert und das bakterielle Protein produziert wurde, sank das HDL-Cholesterin der Tiere signifikant und ihre Fruchtbarkeit wurde wiederhergestellt.
Basierend auf diesen vielversprechenden vorklinischen Ergebnissen planen die Forscher als nächstes die Durchführung einer klinischen Studie zur Untersuchung der Lipidspiegel bei Frauen, die sich einer Behandlung wegen idiopathischer Unfruchtbarkeit unterziehen, bei der die zugrunde liegenden Ursachen nicht vollständig bekannt sind. Wenn diese Patienten hohe HDL-Spiegel haben, könnten die Forscher sagen, dass der Serumopazitätsfaktor eine zukünftige Behandlungslinie sein könnte.
„Selbst wenn wir 1 % der Frauen helfen würden, die Schwierigkeiten haben, schwanger zu werden, wäre das für sie lebensverändernd, und ich denke, hier können wir mit unserer Forschung am meisten bewirken“, sagte Rosales.
Mehr Informationen:
Corina Rosales et al, Serumopazitätsfaktor rettet die Fruchtbarkeit bei weiblichen Scarb1–/–-Mäusen durch Verringerung der Bioverfügbarkeit von HDL-freiem Cholesterin, Zeitschrift für Lipidforschung (2022). DOI: 10.1016/j.jlr.2022.100327