Ein Proteinkomplex verhindert die Reparatur von Erbgutschäden in menschlichen Zellen, in Mäusen und im Fadenwurm Caenorhabditis elegans, hat ein Forscherteam der Universität zu Köln herausgefunden. Auch diesen Komplex hemmten sie erstmals erfolgreich mit einem pharmazeutischen Wirkstoff.
„Wenn wir den sogenannten DREAM-Komplex in Körperzellen unterdrücken, greifen verschiedene Reparaturmechanismen, die diese Zellen extrem widerstandsfähig gegen alle Arten von DNA-Schäden machen“, sagt Professor Dr. Björn Schumacher, Direktor des Instituts für Genomstabilität im Alter und Krankheit am Exzellenzcluster CECAD für Altersforschung der Universität zu Köln.
Da sie alle unsere genetischen Informationen enthält, muss unsere DNA gut geschützt werden. Es wird jedoch ständig durch Umwelteinflüsse – oder unseren normalen Stoffwechsel – geschädigt. Daher ist die DNA-Reparatur für die Stabilität unseres Genoms und die Funktion unserer Zellen unerlässlich.
„Unsere Erkenntnisse ermöglichen es uns erstmals, die DNA-Reparatur in Körperzellen zu verbessern und die Ursachen von Alterung und Krebsentstehung gezielt anzugehen“, fügte Schumacher hinzu. Dennoch ist weitere Forschung erforderlich, bis diese Ergebnisse in neue Therapien für menschliche Patienten umgesetzt werden können. Die Studie „Der DREAM-Komplex funktioniert als konservierter Hauptregulator der somatischen DNA-Reparaturkapazitäten“ ist erschienen in Natur Struktur- und Molekularbiologie.
DNA-Schäden führen zu Alterung und Krankheit
Unser genetisches Material wird von Generation zu Generation weitergegeben. Deshalb ist es in unseren Keimzellen besonders gut geschützt. Dort wirken hochpräzise DNA-Reparaturmechanismen, die dafür sorgen, dass nur sehr wenige Veränderungen im Erbgut an die Nachkommen weitergegeben werden. Dank der DNA-Reparatur wird unser menschliches Genom seit zweihunderttausend Jahren von unseren Vorfahren an uns weitergegeben. Es hat immer darauf geachtet, dass die Erbinformation erhalten bleibt. Auch in unseren Körperzellen wird die DNA ständig repariert, allerdings nur für die Dauer des Lebens.
Manchmal werden Kinder mit fehlerhaften DNA-Reparatursystemen geboren, wodurch sie schneller altern und bereits im Kindesalter typische Alterskrankheiten wie Neurodegradation und Arteriosklerose entwickeln. Teilweise haben sie auch ein extrem erhöhtes Krebsrisiko. All dies sind Folgen von DNA-Schäden, die nicht richtig repariert werden.
Der DREAM-Komplex beugt Reparaturen vor
Schumacher und sein Team erforschten, warum Körperzellen nicht die gleichen Reparaturmechanismen haben wie Keimzellen. In Experimenten mit dem Fadenwurm C. elegans fanden sie heraus, dass der DREAM-Proteinkomplex die Menge der DNA-Reparaturmechanismen in Körperzellen begrenzt: Der Komplex heftet sich an die Baupläne der DNA, die Anweisungen für die Reparaturmechanismen enthalten. Dies verhindert, dass sie in großen Mengen produziert werden.
Keimzellen haben jedoch nicht den DREAM-Komplex. Daher produzieren sie auf natürliche Weise große Mengen an DNA-Reparaturmechanismen.
Säugetiere haben auch einen TRAUM-Komplex
In weiteren Experimenten mit menschlichen Zellen im Labor (Zellkultur) zeigten die Wissenschaftler, dass der DREAM-Komplex in menschlichen Zellen genauso funktioniert. Sie waren auch in der Lage, den DREAM-Komplex mit einem pharmazeutischen Wirkstoff außer Kraft zu setzen.
„Wir waren sehr erfreut, den gleichen Effekt wie bei C. elegans zu sehen. Die menschlichen Zellen waren nach der Behandlung viel widerstandsfähiger gegenüber DNA-Schäden“, sagte Arturo Bujarrabal, Postdoc in Schumachers Team und Hauptautor der Studie. Auch bei Mäusen zeigte die Behandlung mit dem DREAM-Komplex-Hemmer erstaunliche Effekte: Die DNA in der Netzhaut von Mäusen konnte repariert und die Funktion des Auges erhalten werden.
Der Test wurde an Mäusen durchgeführt, die wie einige Patienten vorzeitig altern und eine typische Degeneration der Netzhaut des Auges aufweisen.
Auch in der bemannten Raumfahrt spielen Genomschäden wegen der extrem hohen Strahlung im All eine große Rolle. Ein längerer Aufenthalt im All ohne verbesserte DNA-Reparatur ist kaum vorstellbar. Schumacher sagt: „Therapien, die auf diesen neu entdeckten Hauptregulator der DNA-Reparatur abzielen und ihn verbessern, könnten das Krebsrisiko verringern, da die Gene intakt bleiben.“
Zudem würde das Risiko altersbedingter Erkrankungen sinken, da Zellen nur mit einem intakten Erbgut ihre Funktion erfüllen können.
Mehr Informationen:
Björn Schumacher, Der DREAM-Komplex fungiert als konservierter Hauptregulator somatischer DNA-Reparaturkapazitäten, Natur Struktur- und Molekularbiologie (2023). DOI: 10.1038/s41594-023-00942-8. www.nature.com/articles/s41594-023-00942-8