Forscher entdecken die Dynamik hinter dem für Brustkrebs entscheidenden Protein

Das Ansehen eines Puppenspiels kann Ihnen etwas darüber beibringen, wie Östrogen im Körper wirkt, so die Wissenschaftler der Rice University, deren Forschung die Tür zu neuen Strategien zur Regulierung des Hormons öffnen könnte – was zur Vorbeugung von Brustkrebs und anderen Krankheiten beitragen könnte.

So wie ein Puppenspieler Saiten manipuliert, an Östrogenrezeptor , sobald es an ein Hormonmolekül bindet, manipuliert seine Struktur, um Zugang zu einer spezifischen DNA-Stelle zu erhalten, wo es die Genexpression entweder verstärkt oder hemmt. Östrogenrezeptoren spielen eine entscheidende Rolle bei Brustkrebs, was sie zu therapeutischen Zielen für die Hemmung des Tumorwachstums macht.

EIN lernen erschienen diese Woche im Proceedings of the National Academy of Sciences erklärt die Verbindung zwischen der besonderen Struktur von Östrogenrezeptor-Alphaproteinen und der Funktionsweise dieser Rezeptoren auf molekularer Ebene.

„Dieses Molekül hat zwei Regionen oder Domänen, die sich normalerweise nicht berühren“, sagte der theoretische Physiker Peter Wolynes von Rice, der korrespondierende Autor der Studie. „Stattdessen sind sie durch zwei fadenartige Strukturen getrennt. Das Rätsel war, wie diese beiden Domänen miteinander kommunizieren? Wie wird die Information, dass ein Hormon gebunden ist, an die Domäne übermittelt, die die DNA bindet?“

Unter Verwendung der Software namens AWSEM, die seine Forschungsgruppe entwickelt hatte, um die Struktur und Dynamik von Proteinen vorherzusagen, fanden Wolynes und sein Team von Rice-Doktoranden heraus, dass die Hormonregulation des Östrogenrezeptors durch eine zuvor unbekannte Strategie der molekularen Kommunikation gesteuert wird.

„Die meiste Zeit meiner Karriere war der vorherrschende Standpunkt zur Funktionsweise von Proteinmolekülen, dass sie ziemlich starre Objekte sind und dass ihre molekulare Mechanik Wechselwirkungen wie in einfachen Maschinen mit Hebeln und Scharnieren beinhaltet. Es ist also sehr seltsam, wenn Sie es getan haben diese fadenförmigen Strukturen, weil sie so nicht zu funktionieren scheinen“, sagte Wolynes.

Wolynes frühere Forschungen deckten auf, dass fadenförmige Proteinstrukturen wie die Arme eines Oktopus wirken können.

„Der Arm dieses fadenförmigen Oktopus findet etwas, greift danach und organisiert sich dann selbst“, sagte er. „Das ist ein Mechanismus, den wir vor langer Zeit entdeckt haben und den wir Fliegenwurf nennen. Er wurde in vielen Systemen beobachtet.“

Im Falle des Östrogenrezeptorproteins machte die Tatsache, dass die verschiedenen Bereiche des Moleküls durch zwei fadenartige Strukturen verbunden sind, es schwierig zu erklären, wie die Region des Moleküls, die an das Hormon bindet, die sogenannte Ligandenbindungsdomäne, kommuniziert mit der Region des Moleküls, die an die DNA bindet, oder der DNA-Bindungsdomäne.

„Durch eine Simulation der Dynamik des Moleküls entdeckten wir, dass die Ligandenbindungsdomäne, wenn sie ihre Struktur änderte, sich drehte und die Saiten ein wenig weiter auseinander bewegte. Dadurch verkürzte sie die Saiten, die sie mit dem anderen Bereich und bringt sie in engeren Kontakt mit der DNA. Das ist so, als würde ein Puppenspieler eine Marionette manipulieren“, sagte Wolynes.

„Unseres Wissens nach hat noch nie jemand über diese Idee nachgedacht, dass die beiden Saiten im Grunde genommen miteinander kooperieren, um wie eine Marionette zu funktionieren“, fügte er hinzu.

Östrogenrezeptor-Mutationen werden neben Brustkrebs mit zahlreichen anderen Krankheiten und Krebsarten in Verbindung gebracht.

„Es stellt sich heraus, dass einige der Mutationen, die den Östrogenrezeptor bei Krebserkrankungen deaktivieren, genau in dieser Scharnierregion auftreten“, sagte er über die Region, die aus den fadenförmigen Strukturen besteht. „Das ist etwas, das wir jetzt zu analysieren beginnen können. Wir glauben, dass es den Leuten, die auf der pharmakologischen Seite arbeiten, einen Einblick geben wird, warum diese Region im Östrogenrezeptor in einigen Fällen deaktiviert ist und in anderen nicht.“

Wolynes sagte, dass der Befund dazu beitragen könnte, das Verständnis der Funktionsweise von Hormonrezeptormolekülen auf breiterer Ebene neu zu gestalten.

„Wir glauben, dass dies ein sehr häufiger Funktionsmechanismus in der Proteindynamik sein könnte“, sagte Wolynes. „Es gibt viele andere Hormonrezeptoren, die eine ähnliche Organisation von strukturierten Domänen haben, die durch Schnüre verbunden sind.“

Die Frage der Proteinstrukturvorhersage, manchmal auch als Proteinfaltungsproblem bezeichnet, hat sich verdichtet Viel Aufmerksamkeit in den letzten Jahren aufgrund der Entwicklung von AlphaFoldein System des Google-KI-Ablegers DeepMind, das die 3D-Struktur von Proteinen anhand ihrer Aminosäuresequenz vorhersagt.

Wolynes sagte, während sich AlphaFold darauf konzentriert, die bestimmte Form vorherzusagen, in die sich ein Protein falten wird, während AWSEM von seiner Forschungsgruppe bei Rice und vom Labor der University of Maryland entwickelt und gepflegt wird Chemiker Garegin Papoiansagt sowohl die gefaltete Form eines Proteins voraus als auch wie es sich innerhalb seiner molekularen Umgebung verhalten und interagieren wird.

„Wir haben uns auch im berühmten sehr gut geschlagen Kritische Bewertung der Proteinstrukturvorhersage oder CASP, Wettbewerb, bei dem AlphaFold so gut abgeschnitten hat“, sagte Wolynes über die Fähigkeiten von AWSEM.