Lebende Organismen erschaffen oft das, was sie zum Leben brauchen, von Grund auf. Für den Menschen bedeutet dieser Prozess die Bildung der wichtigsten lebensnotwendigen Verbindungen. Aber nicht jedes Lebewesen verfügt über diese Fähigkeit, wie etwa der Parasit, der Malaria verursacht, von dem im Jahr 2022 schätzungsweise 249 Millionen Menschen betroffen waren.
Forscher der Virginia Tech am College of Agriculture and Life Sciences haben herausgefunden, dass der Malariaparasit nicht mehr wachsen konnte, wenn er daran gehindert wurde, Fettsäuren, eine Art benötigter Nährstoffe, abzufangen. Ihre Arbeit ist veröffentlicht im Tagebuch Verfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaften.
„Der Schlüssel zu diesem Durchbruch liegt darin, dass wir eine Screening-Methode für den Malariaparasiten entwickeln und diesen Prozess blockieren konnten“, sagte Michael Klemba, außerordentlicher Professor für Biochemie und Hauptforscher des Projekts. „Auch wenn die Ergebnisse noch in den Kinderschuhen stecken, könnten sie die Tür zu einem neuen Weg zur Malariabekämpfung öffnen.“
Malaria wird verursacht, während sich der Parasit in den roten Blutkörperchen des Menschen vermehrt, und um seinen Bedarf an Fettsäuren zu decken, ist er eher auf das Abfangen als auf die Erzeugung angewiesen. Viele Fettsäuren werden durch die Verstoffwechselung einer Klasse von Wirtslipiden, den sogenannten Lysophospholipiden, gewonnen. Allerdings wussten die Wissenschaftler nicht, wie der Parasit Fettsäuren aus den Lipiden des Wirts freisetzt.
Das Forschungsteam der Virginia Tech führte Experimente mit infizierten roten Blutkörperchen durch und fand Chemikalien, die verhindern können, dass der Parasit die benötigten Fettsäuren erhält. Forscher entdeckten, dass zwei Enzyme maßgeblich am Abbau der Lipide des Wirts beteiligt sind, um die Fettsäuren freizusetzen, die der Parasit benötigt. Diese Enzyme wirken an verschiedenen Orten: Das eine wirkt außerhalb der roten Blutkörperchen, das andere im Inneren des Parasiten.
Als Wissenschaftler diese beiden Enzyme entfernten, stellten sie fest, dass der Parasit Schwierigkeiten hatte, die benötigten Fettsäuren zu erhalten, und nicht gut wachsen konnte. Dies galt insbesondere dann, wenn dieses Wirtslipid die einzige verfügbare Fettsäurequelle war. Wenn die Arbeit beider Enzyme entweder durch eine Veränderung der Gene des Parasiten oder durch den Einsatz von Medikamenten gestoppt wurde, konnten die Parasiten im menschlichen Blut nicht wachsen.
Dies zeigt, dass der Abbau des Wirtslipids, genannt Lysophosphatidylcholin, zur Gewinnung von Fettsäuren für das Überleben des Malariaparasiten in unserem Körper von entscheidender Bedeutung ist und dass die gezielte Bekämpfung dieser beiden Enzyme ein neuer Weg zur Bekämpfung von Malaria sein könnte.
Den Grundstein legen
Im Jahr 2017 zeigte eine Studie, dass sich der Malariaparasit, bekannt als Plasmodium falciparum, in eine Form umwandelt, die von Mücken aufgenommen werden kann, wenn der Lysophosphatidsäurespiegel im Wirt sinkt. P. falciparum verursacht Malaria, während es sich in den Erythrozyten oder roten Blutkörperchen des Wirts vermehrt, und verlässt sich zur Deckung seines Bedarfs an Fettsäuren eher auf das Abfangen als auf die Synthese oder die Bildung von Verbindungen.
Dies scheine ein wichtiger Umwelthinweis zu sein, sagte Klemba, und es gebe auch Hinweise darauf, dass Wirtslipide eine bevorzugte Quelle für Fettsäuren seien.
„Es gab keine Klarheit über die Stoffwechselwege“, sagte er. „Wenn wir zeigen könnten, dass diese Stoffwechselwege nützlich sind, dann wäre das ein wichtiger Beitrag auf diesem Gebiet.“
Für Klemba war dies eine wichtige Frage, die es zu beantworten galt und zu deren Beantwortung sein Labor – und seine Studenten – in der einzigartigen Lage waren. Zwei Doktoranden arbeiteten an dem Projekt – Jiapeng Liu, jetzt Postdoktorand an der Rutgers University, und Christie Dapper, eine ehemalige Professorin an der Virginia Tech. Liu war der Hauptautor und Katherine Fike unterstützte das Projekt als Forschungsspezialistin.
„Es gibt zwei Enzyme, die für diesen Prozess wirklich wichtig sind: Das eine befindet sich im Parasiten und das andere wird in die Wirtszelle exportiert“, sagte Klemba, „was für Stoffwechselprozesse nicht typisch ist, da sie typischerweise innerhalb des Parasiten ablaufen.“ Warum hielt es der Parasit für sinnvoll, eines dieser Enzyme in den Wirt einzubauen? Wir haben einige Ideen, dass dies an der Wirtsmodifikation beteiligt sein könnte, was darin bestehen könnte, dass der Parasit die roten Blutkörperchen umgestaltet, sobald sie sich eingerichtet haben.“
Die Forscher fanden heraus, dass nur das Entfernen eines der beiden Enzyme, die sie XL2 und XLH4 nannten, nichts bewirkte. Beides muss entfernt werden, um das Parasitenwachstum zu hemmen.
Zukünftige Arbeit
Es gibt einige Einschränkungen der Entdeckung: Die Forschung wurde nur unter Verwendung einer Kulturschale durchgeführt, die allgemein als In-vitro-Kultur bezeichnet wird. Die Forscher sind sich auch nicht sicher, ob die zur Hemmung der beiden Enzyme verwendeten Verbindungen toxisch sind.
Ein gewisses Maß an Toxizität sei zu erwarten, erklärte Klemba, und es sei möglicherweise möglich, die Toxizität aus den Verbindungen heraus zu manipulieren.
„Aber das könnte eine große Herausforderung sein“, sagte er.
In der Zwischenzeit könnte diese Entdeckung die Tür für therapeutische Behandlungen gegen Malaria öffnen.
Mehr Informationen:
Jiapeng Liu et al., Metabolismus von Lysophosphatidylcholin des Wirts in mit Plasmodium falciparum infizierten Erythrozyten, Verfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaften (2024). DOI: 10.1073/pnas.2320262121