Forscher diskutieren „WRNing“ für die Wahl des richtigen DNA-Reparaturwegs

Ein neuer Leitartikel mit dem Titel „WRNing for the right DNA repair path choice“ wurde in veröffentlicht Altern .

Vorzeitige Alterungskrankheiten, auch „Progeroid-Syndrom“ genannt, zeigen Anzeichen und Merkmale des normalen Alterns im frühen Leben und führen schließlich zu einem vorzeitigen Tod. Obwohl progeroide Syndrome das chronologische Altern nicht perfekt nachahmen, können sie hervorragende Modellsysteme sein, um Merkmale des normalen Alterns zu untersuchen.

Das Werner-Syndrom (WS) ist eines der seltenen autosomal-rezessiven progeroiden Syndrome, das durch eine beschleunigte Alterung gekennzeichnet ist. Es wird vorgeschlagen, dass WRN eine zentrale Rolle bei der Aufrechterhaltung der Genomstabilität spielt und sich schnell an die DNA-Schadensstellen rekrutiert, um an der DNA-Reparatur teilzunehmen, einschließlich der Basenexzisions-DNA-Reparatur (BER), der klassischen/alternativen nicht-homologen Endverbindung (NHEJ) und der homologen Rekombination (HR) und die Replikation startet nach DNA-Schädigung neu.

WRN trifft wichtige Entscheidungen für den DNA-Reparaturweg zwischen klassischen und alternativen NHEJs. Zusätzlich zu seiner Schlüsselrolle im NHEJ wurde WRN vorgeschlagen, sich auch an HR zu beteiligen. Wie es jedoch die Pfadwahl zwischen NHEJ und HR reguliert, ist noch unklar.

Jong-Hyuk Lee, Deborah L. Croteau und Vilhelm A. Bohr vom National Institute on Aging der National Institutes of Health haben einen neuen Leitartikel über die Ergebnisse ihrer jüngsten Studie verfasst.

„In einer kürzlich erschienenen Veröffentlichung haben wir gezeigt, dass die CDK2-Phosphorylierung von WRN am Serinrest 426 für WRN entscheidend ist, um bei seinem DNA-Doppelstrangbruch (DSB)-Reparaturweg zwischen NHEJ und HR zu wählen [4]“, stellen sie fest.

Abnormale DSB-Rekrutierung, veränderte Interaktion mit RPA, Strang-Annealing-Aktivität und DSB-Reparaturaktivitäten wurden beobachtet, wenn Zellen gezwungen wurden, WRN zu exprimieren, das so konstruiert war, dass es den unphosphorylierten oder Phosphorylierungszustand an Serin 426 nachahmt.

Die Autoren stellen fest: „Diese Ergebnisse, zusammen mit der zuvor entdeckten Rolle bei der Wahl des NHEJ-Signalwegs, bringen unser Verständnis einen Schritt näher an die wahre Natur der genomischen Instabilität, die bei WS liegt.“

Interessanterweise wurde ein weiteres Mitglied der RECQL-Familie, RECQL4, ebenfalls als einer der entscheidenden Entscheidungsträger bei der Wahl des DSB-Reparaturpfads identifiziert. Eine grafische Darstellung von RecQs bei der Wahl des DSB-Pfads ist im obigen Bild dargestellt.

Bemerkenswerterweise zeigen primäre Fibroblastenzellen ähnlich erhöhte anhaltende DNA-Schäden nach WRN- oder RECQL4-Knockdown, und CDK-Regulationsmechanismen auf WRN und RECQL4 weisen funktionelle Ähnlichkeiten in der DSB-Antwort auf.

„Es ist daher denkbar, dass die Untersuchung der kooperativen Rollen von WRN und RECQL4 bei der Wahl des DSB-Signalwegs ein zukünftiges Ziel der DNA-Reparatur und der Alterungsforschung sein sollte“, schlussfolgern die Autoren.

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