Die Bausteine für neue Medikamente, die beispielsweise gegen Bakterien helfen, die gegen bekannte Antibiotika resistent sind, sollten möglichst kostengünstig und umweltfreundlich sein. Enzyme sind hierfür ideal. Sie können beispielsweise verschiedene Wirkstoffkomponenten herstellen oder kombinieren.
In seiner Masterarbeit in der Arbeitsgruppe Mikrobielle Biotechnologie der Ruhr-Universität Bochum hat Simon Schröder ein Enzym genauer charakterisiert, das in der Lage ist, eine gewünschte Stickstoff-Stickstoff-Bindung in Molekülen auszubilden. Er fand auch andere Enzyme, die das können. Die Arbeit ist veröffentlicht im Tagebuch Molekulare Katalyse.
Bausteine begrenzen die Entwicklung neuer Wirkstoffe
Forscher stehen im ständigen Wettbewerb mit schädlichen Mikroorganismen, die Antibiotikaresistenzen entwickeln. Auf der Suche nach neuen Wirkstoffen versuchen sie traditionell, Mikroorganismen aus der Natur zu isolieren, die antibiotisches Verhalten zeigen. Anschließend identifizieren sie die verantwortlichen Stoffe und untersuchen ihre Funktion. Heute wird dieser Prozess durch computergestützte Methoden ergänzt, die es ermöglichen, maßgeschneiderte neue Moleküle zu entwerfen, die spezifische Auswirkungen auf Organismen und ihre Stoffwechselprozesse haben.
„Das Design und die Herstellung solcher künstlichen Verbindungen ist jedoch häufig dadurch begrenzt, welche Vorläufermoleküle oder Bausteine für ihre Herstellung zur Verfügung stehen“, erklärt Schröder. Idealerweise sollte ihr Herstellungsprozess ökonomisch und ökologisch sein, beispielsweise durch den Einsatz von Mikroorganismen oder deren katalytischen Enzymen. Entsprechend wichtig und interessant ist die Erweiterung des Baukastensystems verfügbarer Moleküle zur Herstellung neuer Medikamente.
Die gewünschte Bindung leichter zugänglich machen
„Wir arbeiten an der Herstellung einer bestimmten Art solcher Moleküle“, erklärt Schröder. Im Jahr 2017 wurde ein Enzym isoliert, das in Molekülen die Stickstoff-Stickstoff-Bindung bilden kann, die in der Natur selten vorkommt. Allerdings ist über dieses Enzym mit dem systematischen Namen „KtzT“ noch sehr wenig bekannt: Wie funktioniert es? In welchen Verbindungen kann es diese Bindung eingehen? Ist es geeignet, pharmazeutisch relevante Moleküle herzustellen?
„Zunächst konnten wir die Produktion und Isolierung dieses Enzyms im Labor um den Faktor 35 verbessern“, berichtet Schröder. „Dadurch konnten wir KtzT charakterisieren, also seine optimalen Reaktionsbedingungen identifizieren: Bei welcher Temperatur, welchem pH-Wert funktioniert es am besten und wie stabil ist es unter verschiedensten Bedingungen?“
Das Forscherteam hat außerdem KtzT-ähnliche Enzyme gefunden und isoliert und gezeigt, dass diese ebenfalls in der Lage sind, die Reaktion zu katalysieren. „Außerdem konnten wir eine mehrstufige Reaktion mit mehreren Enzymen umsetzen, wodurch die Stickstoff-Stickstoff-Bindung noch einfacher zugänglich wird“, sagt Schröder.
Unter anderem entwickelte er mithilfe bioinformatischer Methoden ein Strukturmodell des Enzyms, das es ermöglicht, Hypothesen über den Reaktionsmechanismus aufzustellen und das Enzym gezielt so zu modifizieren, dass es auch in anderen Verbindungen die Stickstoff-Stickstoff-Bindung ausbilden kann.
Mehr Informationen:
Simon Schröder et al., Verbesserung der biokatalytischen N-N-Bindungsbildung mit der aktinobakteriellen Piperazat-Synthase KtzT, Molekulare Katalyse (2023). DOI: 10.1016/j.mcat.2023.113733