Dänische Forscher haben die dreidimensionale Struktur des proteolytischen Enzyms PAPP-A bestimmt. Die Ergebnisse könnten es uns ermöglichen, die grundlegende Biologie besser zu verstehen, die das lineare Wachstum von Wirbeltieren reguliert. Dieselben Regulationsmechanismen sind auch an mehreren altersbedingten Krankheiten beteiligt, und daher ist die Forschung ein wichtiger Schritt zur Entwicklung neuartiger Medikamente.
Der Wachstumsfaktor IGF spielt eine Schlüsselrolle beim menschlichen Wachstum. Ohne IGF-Signalisierung werden wir zu Zwergen. Später im Leben ist IGF an altersbedingten Krankheiten wie Krebs und Herz-Kreislauf-Erkrankungen beteiligt. In beiden Fällen muss IGF von einer inaktiven in eine aktive Form umgewandelt werden. Das ist es, was PAPP-A kann.
„Vor sieben Jahren haben wir entdeckt, dass das Protein STC2 die Aktivität von PAPP-A blockiert und somit indirekt die Aktivität des IGF-Wachstumsfaktors hemmt. Um die Aktivität zu blockieren, muss STC2 mit PAPP-A einen Komplex bilden. Diesen Komplex haben wir untersucht, und wir kennen jetzt seine dreidimensionale Struktur“, erklärt Professor Claus Oxvig.
„Es ist faszinierend zu sehen, wie ein Molekül, das wir biochemisch sehr gut kennen, tatsächlich aussieht. PAPP-A ist herzförmig mit einer inneren ‚Kammer‘. Aber aus Forschungssicht ist die Form nicht das interessanteste Merkmal . Vielmehr sind es die Wechselwirkungen zwischen den verschiedenen Elementen des Moleküls.“
Der Komplex zwischen PAPP-A und STC2 ist ein großes Molekül, das aus 3600 Aminosäuren besteht. Die katalytische Domäne von PAPP-A ist rot gefärbt und STC2 ist blau gefärbt. Das aktive Zentrum der katalytischen Domäne, das ein gebundenes Zinkion enthält, ist stärker vergrößert dargestellt. Im Film dreht sich der gesamte Komplex, um den Hohlraum des Komplexes hervorzuheben. Bildnachweis: Claus Oxvig, Universität Aarhus
Es gibt noch viele offene Fragen zu den molekularen Mechanismen, die regulieren, wie viel IGF in die aktive Form umgewandelt wird. Es ist wahrscheinlich, dass die Komplexbildung zwischen PAPP-A und STC2 stark reguliert ist. Eine solche Hypothese wird durch frühere Befunde gestützt, die zeigen, dass natürliche menschliche Varianten von STC2, in denen nur eine einzige Aminosäure substituiert ist, den Komplex mit PAPP-A etwas langsamer bilden. Die Folge davon ist, dass etwas mehr IGF durch PAPP-A aktiviert werden kann, was zu einer Höhenzunahme von bis zu 2,1 cm führt.
Die Erstautorin der Veröffentlichung über die PAPP-A·STC2-Struktur, Doktorandin Sara Dam Kobberø, hat Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM) verwendet, um die Struktur des großen Proteinkomplexes zu bestimmen. Die dänische nationale Kryo-EM-Forschungsinfrastruktur (EMBION, AU) hat diese Studie genehmigt, an der auch Teilnehmer der Universität Kopenhagen beteiligt waren.
Die Studie wurde veröffentlicht in Naturkommunikation.
Mehr Informationen:
Sara Dam Kobberø et al, Die Struktur des proteolytischen Enzyms PAPP-A mit dem endogenen Inhibitor Stanniocalcin-2 enthüllt seinen Inhibitormechanismus, Naturkommunikation (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-33698-8