Multiresistente bakterielle Infektionen, die mit keinem der bekannten Antibiotika behandelt werden können, stellen eine ernsthafte globale Bedrohung dar. Veröffentlichung in der Zeitschrift Angewandte Chemie Internationale Ausgabehat ein chinesisches Forscherteam nun vorgestellt eine Methode für die Entwicklung neuartiger Antibiotika zur Bekämpfung resistenter Krankheitserreger. Die Medikamente basieren auf Proteinbausteinen mit fluorierten Lipidketten.
Antibiotika werden oft viel zu schnell verordnet. In vielen Ländern werden sie rezeptfrei vertrieben und in der Massentierhaltung verabreicht: prophylaktisch zur Vorbeugung von Infektionen und zur Leistungssteigerung. Dadurch nehmen Resistenzen zu – zunehmend auch gegen Reserveantibiotika. Die Entwicklung innovativer Alternativen ist unerlässlich.
Es ist möglich, einige Lehren aus den Mikroben selbst zu ziehen. Lipoproteine, kleine Proteinmoleküle mit Fettsäureketten, werden von Bakterien häufig im Kampf gegen mikrobielle Konkurrenten eingesetzt. Eine Reihe von Lipoproteinen ist bereits als Arzneimittel zugelassen.
Zu den gemeinsamen Faktoren der aktiven Lipoproteine gehören eine positive Ladung und eine amphiphile Struktur, das heißt, sie haben Segmente, die Fett abstoßen, und andere, die Wasser abstoßen. Dadurch können sie sich an Bakterienmembranen binden und durch diese ins Innere dringen.
Das Team um Yiyun Cheng von der East China Normal University in Shanghai will diesen Effekt verstärken, indem es Wasserstoffatome in der Lipidkette durch Fluoratome ersetzt. Diese machen die Lipidkette gleichzeitig wasserabweisend (hydrophob) und fettabweisend (lipophob). Ihre besonders niedrige Oberflächenenergie stärkt ihre Bindung an Zellmembranen, während ihre Lipophobie den Zusammenhalt der Membran stört.
Das Team synthetisierte ein Spektrum (Substanzbibliothek) fluoriger Lipopeptide aus fluorierten Kohlenwasserstoffen und Peptidketten. Um die beiden Teile zu verbinden, nutzten sie die Aminosäure Cystein, die sie über eine Disulfidbrücke miteinander verbindet.
Die Forscher untersuchten die Moleküle, indem sie ihre Aktivität gegen Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus (MRSA) testeten, einen weit verbreiteten, äußerst gefährlichen Bakterienstamm, der gegen fast alle Antibiotika resistent ist. Die wirksamste Verbindung, die sie fanden, war „R6F“, ein fluoriges Lipopeptid aus sechs Arginineinheiten und einer Lipidkette aus acht Kohlenstoff- und 13 Fluoratomen. Um die Biokompatibilität zu erhöhen, wurde R6F in Phospholipid-Nanopartikel eingeschlossen.
In Mausmodellen erwiesen sich R6F-Nanopartikel als sehr wirksam gegen Sepsis und chronische Wundinfektionen durch MRSA. Es wurden keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet.
Die Nanopartikel scheinen die Bakterien auf verschiedene Weise anzugreifen: Sie hemmen die Synthese wichtiger Zellwandbestandteile und fördern so den Zusammenbruch der Wände. sie durchdringen auch die Zellmembran und destabilisieren sie; die Atmungskette und den Stoffwechsel stören; und erhöhen den oxidativen Stress, während gleichzeitig das antioxidative Abwehrsystem der Bakterien gestört wird.
In Kombination töten diese Effekte die Bakterien ab – sowohl andere Bakterien als auch MRSA. Es scheint sich kein Widerstand zu entwickeln.
Diese Erkenntnisse liefern Ausgangspunkte für die Entwicklung hocheffizienter Fluorpeptid-Medikamente zur Behandlung multiresistenter Bakterien.
Mehr Informationen:
Jingjing Hu et al, Ein fluoriertes Peptidamphiphil mit starker antimikrobieller Aktivität zur Behandlung von MRSA-induzierter Sepsis und chronischer Wundinfektion, Angewandte Chemie Internationale Ausgabe (2024). DOI: 10.1002/ange.202403140