Fluoreszenzsonde enthüllt Wirkungsmechanismus von Serotonin bei Depressionen

Der Zusammenhang zwischen Serotonin und Depression ist ein heiß diskutiertes Thema und für die Diagnose, Behandlung und Arzneimittelentwicklung relevant. Um diesen Bereich besser zu erforschen, hat ein chinesisches Team nun eine Fluoreszenzsonde für bildgebende Verfahren entwickelt, die hochempfindlich und selektiv auf Serotonin reagiert. In ihrer Papier veröffentlicht in Angewandte Chemie Internationale Ausgabebieten sie vorläufige Ergebnisse, die an Zell- und Tiermodellen gewonnen wurden.

Depressionen stellen weltweit ein erhebliches Problem für die öffentliche Gesundheit dar. Die derzeitigen Behandlungsmethoden sind unzureichend, vor allem weil es schwierig ist, den Mechanismus der Depression zu bestimmen. Neue Studien zeigen, dass Depressionen nicht ausschließlich durch einen verminderten Serotoninspiegel verursacht werden.

Um die Rolle von Serotonin bei Depressionen zu untersuchen, wollte ein Team um Weiying Lin von der Guangxi-Universität (China) eine hochselektive molekulare Fluoreszenzsonde entwickeln. Das Problem dabei ist, dass die Struktur und Chemie von Serotonin anderen Biomolekülen wie Melatonin und Tryptophan sehr ähnlich sind. Genaue Analysen haben jedoch subtile Unterschiede in der Reaktivität offenbart.

Das Team entwarf eine spezielle reaktive Gruppe (3-Mercaptopropionat), die über eine Kaskadenreaktion sehr selektiv mit Serotonin reagieren kann. Diesen reaktiven Baustein verknüpften sie mit einem Fluoreszenzfarbstoff (Dicyanomethylen-Benzopyran-Derivat).

Durch das Anbringen des „Anhängsels“ wird die Sonde zunächst „abgeschaltet“. Trifft sie auf Serotonin, reagiert zunächst ein Abschnitt (SH-Gruppe des reaktiven Bausteins bindet an Doppelbindung im Serotonin, Thiol-En-Klick-Reaktion).

Anschließend bildet sich, erleichtert durch die Nähe, eine zweite Bindung (nukleophile Reaktion zwischen einer Aminogruppe im Serotonin und einer Carbonylgruppe im reaktiven Baustein). Dadurch wird der Baustein vom Fluoreszenzfarbstoff entfernt und seine Fluoreszenz wird „angeschaltet“. Die Sonde zeigt selektiv und empfindlich die Anwesenheit von Serotonin an, sogar innerhalb von Zellen.

Mithilfe der Sonde untersuchte das Team eine Nervenzelllinie, die sich durch die Gabe von Kortikosteron zu einem Depressionsmodell machen lässt. Dabei zeigte sich, dass der Serotoninspiegel in den normalen und „depressiven“ Zellen nahezu gleich hoch war. Die depressiven Zellen konnten jedoch als Reaktion auf die Stimulation deutlich weniger Serotonin ausschütten. Die Gabe aktueller Antidepressiva (Serotonin-Wiederaufnahmehemmer) erhöhte die Ausschüttung leicht.

Einer Hypothese zufolge könnte mTOR, ein Biomolekül, das in vielen zellulären Signalwegen eine Rolle spielt, mit einer verringerten Fähigkeit zur Serotoninausschüttung in Zusammenhang stehen. Das Team beobachtete, dass mit den mTOR-Aktivatoren die Serotoninausschüttung in den depressiven Zellen deutlich erhöht war, während die mTOR-Inhibitoren die Serotoninausschüttung aus den normalen Zellen verringerten. Alle Ergebnisse konnten in den Neuronen- und Mausmodellen bestätigt werden.

Diese bildgebenden Untersuchungen legen nahe, dass der Serotoninspiegel im Depressionsmodell nicht der primäre Faktor ist. Die Fähigkeit der Neuronen, Serotonin freizusetzen, scheint weitaus entscheidender zu sein. Diese Fähigkeit korreliert stark mit der Aktivität von mTOR, was den Weg zu Fortschritten bei der Behandlung von Depressionen weisen könnte.