Fluoreszenzgesteuerte Interventionsstrategien können Standardtherapien zur Erkennung und Behandlung mikroskopischer Tumoren verbessern und so ein tödliches Wiederauftreten verhindern. Krebsbiologen haben enorme Fortschritte in der Photoimmuntherapie und der Nanotechnologie zur Behandlung von Metastasen gemacht, obwohl die Wirkung solcher Techniken durch heterogene Effekte begrenzt ist.
In einem neuen Bericht veröffentlicht in Wissenschaftliche FortschritteBarry J. Liang, und ein Team von Forschern aus den Bereichen Bioingenieurwesen, Zellbiologie und Photomedizin an der University of Maryland, Baltimore, der Harvard Medical School US und der Modulight Corporation, Finnland, integrierten drei technische Fortschritte für fluoreszenzgesteuerte Interventionen bei gezielten Phototherapien. Aktivierbare Multiwirkstoff-Liposomen-Laserendoskopie für eine verbesserte Photoimmuntherapie.
Das photoaktivierbare Multiwirkstoff-Liposom enthielt ein mit Fluorophoren markiertes Nanoliposom, um Immunkonjugate für die Photoimmuntherapie zu verfolgen und zu photosensibilisieren. Die Forscher führten durch Fluoreszenzgesteuerte Arzneimittelabgabe während der Experimente und fluoreszenzgeführte Lichtdosimetrie zu untersuchen Peritonealkarzinose in Mausmodellen.
Fluoreszenzgesteuerte Methoden zur Arzneimittelabgabe zeigten, dass das gezielte photoaktivierbare Multiwirkstoff-Liposom die Arzneimittelabgabe an Metastasen um das 14-fache erhöhte. Das Team kombinierte die interventionellen Methoden, um das Ansprechen auf die Behandlung zu variieren und so den Tumor ohne Nebenwirkungen zu kontrollieren.
Photodynamische Therapie bei Eierstockkrebs
Peritoneale Metastasen oder unvollständige Resektionen sowie Arzneimittelresistenzen können dazu führen, dass fortgeschrittener Eierstockkrebs mit den bestehenden chirurgischen und chemotherapeutischen Ansätzen praktisch unheilbar ist. Während Tumorrezidive fast überall vorkommen, hat sich die 5-Jahres-Überlebensrate von 30 % in den letzten Jahren nicht wesentlich verändert letzten drei Jahrzehnten.
Bei der Diagnose befinden sich bis zu 70 % dieser Patienten in einem fortgeschrittenen Stadium. Der primäre Mechanismus von seröse Karzinommetastasen beinhaltet die hochgradige Ablagerung zahlreicher Krebsknötchen in der gesamten Bauchhöhle. Frauen mit fortgeschrittenem Eierstockkrebs, die sich einer Operation und Chemotherapie unterziehen, haben eine vollständige Remission erreicht, obwohl die Patientinnen aufgrund dieser Erkrankung einen Rückfall erleiden verbleibende Sub-mm-Läsionen.
Obwohl solche Aggregate schwer zu erkennen sind, können sie Resistenzen gegen Standardbehandlungen entwickeln. Daher sollten radikale Ansätze, die gezielte Therapie, Bildgebung und Überwachung kombinieren, angegangen werden arzneimittelresistente Mikrometastasen.
Verwendung gezielter photoaktivierbarer Multiagent-Liposomen (TPMAL)
Obwohl die intraoperative photodynamische Therapie bei Peritonealkarzinomatose unter Verwendung nicht gezielter Photosensibilisatoren und einer Kombination aus fester Lichtdosis erfolgt sicher für den klinischen EinsatzAufgrund der Heterogenität des Tumors und mangelnder Spezifität bei der Aufnahme des Photosensibilisators hat die Technologie jedoch noch kein vollständiges Ansprechen oder eine langfristige Tumorkontrolle erreicht.
In dieser Arbeit verwendeten Liang und Kollegen gezielte photoaktivierbare Multiwirkstoff-Liposomen (TPMAL) für die Photochemotherapie, entwickelt mit molekularen Targeting- und Fluoreszenz-Tracking-Funktionen. Die Wissenschaftler integrierten ein Laserendoskopiesystem, um einen zweigleisigen Ansatz voranzutreiben und eine TPMAL-unterstützte photodynamische Therapie für eine sichere und maßgeschneiderte Arzneimittelabgabe sicherzustellen. Die Ergebnisse unterstreichen die Effizienz und Sicherheit der Photoimmuntherapie zur Reduzierung der Metastasenbelastung in vivo.
Aktivierung der Photoimmuntherapie im Labor
Um die Photoimmuntherapie zu aktivieren, verknüpften die Wissenschaftler fünf davon kovalent Benzoporphyrin abgeleitete Photosensibilisator-Moleküle an jeden monoklonalen Anti-Epidermal-Wachstumsfaktor-Rezeptor-Antikörper durch Carbodiimid-Chemie. Benutzen Klicken Sie auf ChemieSie verknüpften die Photoimmuntherapie kovalent mit den Nanoliposomen, um gezielt photoaktivierbare mehrschichtige Liposomen zu synthetisieren.
Die resultierenden Photosensibilisator-Immunkonjugate-Nanoliposomen-Carboxyfluorescein-Verbindungen (abgekürzt PIC-Nal-CF) zeigten eine durchschnittliche Größe im Nanobereich mit einer Lagerkapazität von bis zu 18 Wochen. Durch die Konjugation der Verbindung veränderten Liang und Kollegen die Absorption der Emissionsspektren von Benzoporphyrin-Derivaten und Carboxyfluorescein nicht. Sie stellten bei den Konjugaten ein stärkeres Fluoreszenzsignal bei 700 nm fest und stellten fest, dass die Aktivität des Materials mehr als fünfmal höher war als die der freien Elemente.
In-vivo-Experimente an Mäusen
Liang und Kollegen verwendet Intralipid; ein Lichtstreumittel in der Klinik zur intraperitonealen photodynamischen Therapie der Peritonealkarzinose. Sie untersuchten intralipide Veränderungen und Fluoreszenzemissionsspektren der Photoimmuntherapie-Konjugate (PIC-Nal-CF).
Mit 0,03 % Tinte als Lichtabsorber untersuchten sie die trübe Umgebung der Peritonealkarzinomatose, wo die serosanguinöse Flüssigkeit des Tumors reduzierte das Fluoreszenzsignal von Carboxyfluorescein zu Benzoporphyrin, während Intralipid die Fluoreszenzüberwachung der Verbindung unterstützte.
Das Team untersuchte die Bioverteilung von Photosensibilisator-Immunkonjugat-Nanoliposom-Carboxyfluorescein-Verbindungen in einem Mausmodell der Krankheit und entdeckte die Verbindung in der Bauchhöhle von Mäusen, um eine verbesserte Tumorselektivität und Retentionskapazität hervorzuheben.
Verbesserung der Wirksamkeit von Photosensibilisator-Immunkonjugaten bei Peritonealmetastasen
Das Team bewertete die Bioverteilung der theranostischen Verbindung durch Verfolgung von Fluoreszenzsignalen, um deren Fähigkeit zur „Einbindung“ und „Co-Abgabe“ anzuzeigen, indem es Arzneimittelverhältnisse zu Zielstellen entwarf. Im Vergleich zu den normalen Geweben beobachteten sie eine erhöhte Akkumulation der Verbindung in metastasierenden Tumoren und stellten nach der Injektion der interessierenden Verbindung ein hohes Maß an Benzoporphyrin-Akkumulation in Tumorgeweben fest.
Die Photoimmuntherapie wird typischerweise durch eine schlechte Aufnahme des Photosensibilisators durch Tumorzellen eingeschränkt. Das Team untersuchte, ob der Photosensibilisator und die Nanoliposomen mit Irinotecan (PIC-Nal-IRI) allein die Abgabe von Benzoporphyrin-Immunkonjugaten verbessern könnten.
Nach 24 Stunden intraperitonealer Injektion zeigten die mit den Konjugaten behandelten Tiere die höchste Akkumulation des Benzoporphyrin-Fluoreszenzsignals in den Tumorregionen, während in allen gesunden Geweben niedrige Signale zu verzeichnen waren. Die Arzneimittelkonjugate zeigten die höchsten Tumor-zu-Normalgewebe-Verhältnisse. Das Team untersuchte auch die intraoperative fluoreszenzgesteuerte Arzneimittelabgabe in verschiedenen Tiermodellen.
Ausblick
Auf diese Weise untersuchten Liang und Kollegen den Einsatz der photodynamischen Therapie als vielversprechende Behandlungsstrategie für Peritonealkarzinomatose. Eierstockkrebs ist in den USA eine tödliche gynäkologische bösartige Erkrankung mit einer 5-Jahres-Überlebensrate der Erkrankung im Stadium 1 von 92 %, obwohl 75 % der Patientinnen in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert werden und nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten zur Beeinträchtigung vorhanden sind Gesamtüberlebensrate.
Die photodynamische Therapie bietet a vielversprechende Behandlungsstrategie bei Peritonealkarzinose. Die Photoimmuntherapie ist eine gezielte Variante des Verfahrens 1983 eingeführt zur Verbesserung der Tumorselektivität an komplexen Stellen wie der Bauchhöhle.
Die Methode kann zytotoxische reaktive Sauerstoffspezies produzieren, um Krebszellen abzutöten und lokale und systemische Antitumor-Immunantworten bei geeigneten Dosen zu aktivieren Licht und Photosensibilisator.
Die in dieser Arbeit entwickelten krebsgerichteten photoaktivierten Multiwirkstoff-Liposomen können zusammen mit lichtempfindlichen Immunkonjugaten und Carboxyfluorescein-Farbstoffen oder einer Irinotecan-Chemotherapie verabreicht werden, um die Dynamik einer idealen Krebsbehandlungsstrategie für die Arzneimittelabgabe und -behandlung zu untersuchen, indem Einblicke in die zugrunde liegenden Mechanismen der Antitumorimmunität gewonnen werden Reaktionen auf Photoimmuntherapie-Verbindungen.
Mehr Informationen:
Barry J. Liang et al., Fluoreszenzgesteuerte Photoimmuntherapie mit gezielter Nanotechnologie und ML7710 zur Behandlung von Peritonealkarzinomatose, Wissenschaftliche Fortschritte (2023). DOI: 10.1126/sciadv.adi3441
Willemien J. van Driel et al., Hyperthermische intraperitoneale Chemotherapie bei Eierstockkrebs, New England Journal of Medicine (2018). DOI: 10.1056/NEJMoa1708618
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