Eine neue Untersuchung der Art und Weise, wie verschiedene Gewebe Informationen von Genen lesen, hat ergeben, dass das Gehirn und die Hoden außerordentlich offen für die Verwendung vieler verschiedener Arten von Codes zur Herstellung eines bestimmten Proteins zu sein scheinen.
Tatsächlich scheinen die Hoden von Fruchtfliegen und Menschen mit Proteinprodukten dieser selten verwendeten Teile des genetischen Codes angereichert zu sein. Die Forscher sagen, dass die Verwendung seltener Codeteile eine weitere Kontrollebene im Genom sein könnte, die für Fruchtbarkeit und evolutionäre Innovation wesentlich sein könnte.
Ein Jahrzehnt nachdem er die Struktur der DNA als Doppelhelix aus den Basen A, C, T und G aufgeklärt hatte, entschlüsselte Francis Crick den Zwischenschritt, durch den drei dieser Buchstaben in ein „Codon“ übersetzt werden, das Rezept für a einzelne Aminosäure, der Baustein des Proteins.
Was damals auffiel und immer noch etwas rätselhaft war, war, dass diese Ebene des Lebenscodes 61 verschiedene Codons aus drei Buchstaben verwendete, um nur 20 Aminosäuren zu produzieren, was bedeutet, dass viele Codons verwendet wurden, um dasselbe zu beschreiben.
„Uns wird in unserem Biologieunterricht beigebracht, dass, wenn Sie von einer Version des Codons zur anderen wechseln und die Aminosäure nicht verändert wird, dies eine stille Mutation genannt wird. Und das impliziert, dass es keine Rolle spielt.“ sagte Don Fox, außerordentlicher Professor für Pharmakologie und Krebsbiologie an der Duke School of Medicine.
„Als Forscher jedoch all diese verschiedenen Organismen sequenziert haben, haben sie eine Hierarchie gefunden“, sagte Fox. „Einige Codons sind wirklich häufig und andere sind wirklich selten.“ Und diese Verteilung von Codons kann von einer Gewebeart in einem Organismus zur anderen variieren.
Fox fragte sich, ob die Raritäten eine Rolle dabei spielen, wie beispielsweise eine Leberzelle Leberfunktionen und eine Knochenzelle Knochenfunktionen erfüllt.
Fox und sein Team unter der Leitung von Ph.D. Student Scott Allen, wollte die seltenen Codons unter Verwendung ihres bevorzugten Modells Drosophila melanogaster, der Laborfruchtfliege, näher untersuchen. Eine wachsende Zahl von Arbeiten hat gezeigt, dass unähnliche Gewebe unterschiedliche „Codon-Bias“ aufweisen – das heißt, unterschiedliche Häufigkeiten synonymer Codons, die in verschiedenen Geweben vorkommen. Seltene Codons sind dafür bekannt, die Proteinproduktion zu verlangsamen und sogar zu stoppen, und „Gene mit vielen dieser seltenen Codons machen viel weniger Protein“, sagte Fox.
Fox arbeitete mit seinem Kollegen Christopher Counter, dem George Barth Geller Distinguished Professor of Pharmacology an der Duke University, zusammen, um ein Gen namens KRAS zu verstehen, das bekanntermaßen besonders bei Bauchspeicheldrüsenkrebs eine schlechte Rolle spielt und viele seltene Codons trägt. Warum, fragten sie sich, hätte eine Krebsmutation die Proteinproduktion verlangsamt, wenn normalerweise eine Krebsmutation mehr aus etwas macht.
„Es stellt sich heraus, dass KRAS so konzipiert ist, dass es sehr schwierig sein sollte, etwas daraus zu machen“, sagte Fox.
Das Team von Fox entwickelte eine neue Methode zur Analyse der gewebespezifischen Codon-Nutzung, um zu untersuchen, wo und wie seltene Codons in der Fruchtfliege verwendet werden können, die das vielleicht bekannteste Genom der Wissenschaft hat. Sie führten eine Reihe von Experimenten durch, um zu variieren, welche Codons im KRAS-Gen enthalten waren, und stellten fest, dass seltene Codons einen dramatischen Einfluss darauf hatten, wie KRAS die Signalübertragung zwischen Zellen steuert.
„Durch diese Krebskooperation wurde mir klar, dass wir ähnliche Ansätze verfolgen und sie auf meine primäre Forschungsfrage anwenden könnten, nämlich wie Gewebe wissen, was sie sind“, sagte Fox.
In weiteren Experimenten fanden sie heraus, dass Hoden bei Fliegen – und beim Menschen – toleranter gegenüber einer großen Vielfalt von Codons sind, Eierstöcke von Fliegen jedoch nicht. Das Fliegengehirn war auch toleranter gegenüber diversen Codons. Die Arbeit erschien am 6. Mai im Open-Access-Journal eLife.
Ein besonderes Gen mit einer großen Anzahl seltener Codons, RpL10Aa, ist evolutionär neuer und hilft beim Aufbau des Ribosoms, der Protein-Montage-Maschinerie in der Zelle. Fox sagte, es scheint, dass die seltenen Codons dieses Gens dazu dienen, seine Aktivität nur auf die toleranteren Hoden zu beschränken, und das wiederum könnte etwas Entscheidendes für die Fruchtbarkeit sein.
„Die Art und Weise, wie die Hoden die Expression fast jedes Gens zuzulassen scheinen, macht sie vielleicht zu einem Nährboden für neue Gene, wenn Sie so wollen“, sagte Fox. „Die Hoden scheinen ein Ort zu sein, an dem jüngere Gene tendenziell zuerst exprimiert werden. Wir denken also, dass es eine Art freizügigeres Gewebe ist, und es lässt neue Gene Fuß fassen.“
„Was wir zu sehen glauben, ist, dass seltene Codons eine Möglichkeit sind, die Aktivität dieses evolutionär jungen Gens auf die Hoden zu beschränken“, sagte Fox. „Das würde seltene Codons zu einer weiteren Ebene der Kontrolle und Feinabstimmung in den Genen machen.“
Die Herausgeber von eLife sagte, dass „die Arbeit neue Wege bei der Identifizierung der Codon-Nutzung als Grundlage für die gewebespezifische Genexpression bei Tieren beschreitet.“
Scott R. Allen et al., Distinct responses to rare codons in selected Drosophila-Geweben, eLife (2022). DOI: 10.7554/eLife.76893