Flexibilität des COVID-19-Virus-Spike-Proteins verbessert durch Modifikationen der menschlichen Zelle

Wenn das Coronavirus, das COVID-19 verursacht, menschliche Zellen infiziert, nimmt die proteinverarbeitende Maschinerie der Zelle Modifikationen am Spike-Protein vor, die es flexibler und mobiler machen, was seine Fähigkeit erhöhen könnte, andere Zellen zu infizieren und Antikörpern auszuweichen, so eine neue Studie der University of Illinois Urbana-Champaign gefunden.

Die Forscher erstellten ein Computermodell des Spike-Proteins auf atomarer Ebene und führten mehrere Simulationen durch, um die Dynamik des Proteins und die Auswirkungen der Modifikationen der Zelle auf diese Dynamik zu untersuchen. Dies ist die erste Studie, die ein so detailliertes Bild des Proteins präsentiert, das eine Schlüsselrolle bei der COVID-19-Infektion und -Immunität spielt, sagten die Forscher.

Der Biochemieprofessor Emad Tajkhorshid, der Postdoktorand Karan Kapoor und die Doktorandin Tianle Chen veröffentlichten ihre Ergebnisse in der Zeitschrift PNAS.

„Die Dynamik eines Spikes ist sehr wichtig – wie viel er sich bewegt und wie flexibel er ist, um nach Rezeptoren auf der Wirtszelle zu suchen und sich daran zu binden“, sagte Tajkhorshid, der auch Mitglied des Beckman Institute for Advanced Science and Technology ist. „Um eine realistische Darstellung zu haben, muss man das Protein auf atomarer Ebene betrachten. Wir hoffen, dass die Ergebnisse unserer Simulationen für die Entwicklung neuer Behandlungen verwendet werden können. Anstatt eine statische Struktur des Proteins für die Suche nach Medikamenten zu verwenden -Bindungstaschen, möchten wir seine Bewegungen reproduzieren und alle relevanten Formen nutzen, die er annimmt, um eine vollständigere Plattform für das Screening von Arzneimittelkandidaten bereitzustellen, anstatt nur eine Struktur.

Das Spike-Protein von SARS-CoV-2, dem Virus, das COVID-19 verursacht, ist das Protein, das aus der Oberfläche des Virus herausragt und an Rezeptoren auf der Oberfläche menschlicher Zellen bindet, um sie zu infizieren. Es ist auch das Ziel von Antikörpern bei Personen, die geimpft oder von einer Infektion genesen sind.

Viele Studien haben sich mit dem Spike-Protein und seiner Aminosäuresequenz befasst, aber das Wissen über seine Struktur stützt sich weitgehend auf statische Bilder, sagte Tajkhorshid. Die atomistischen Simulationen geben den Forschern einen Einblick in die Dynamik, die beeinflusst, wie das Protein mit Rezeptoren auf Zellen interagiert, die es zu infizieren versucht, und mit Antikörpern, die versuchen, daran zu binden.

Sie fanden heraus, dass das Protein mehrere „Scharniere“ oder bewegliche Teile hat, die es dem Kopf des Proteins ermöglichen, sich auf dem Stiel zu drehen, der aus dem Virus herausragt. Die Forscher dokumentierten mehrere unterschiedliche Konformationen, einschließlich aktiver und inaktiver Formen, und kartierten, wie sich das Protein von einer Form zur anderen verändert. Die in ihren Computersimulationen beobachteten Konformationen stimmten mit den Arten und Häufigkeiten von Winkeln überein, die in experimentellen Strukturstudien beobachtet wurden, sagten die Forscher und untermauerten die Gültigkeit der Simulationen.

Die Forscher fanden auch heraus, dass die Verarbeitung durch die Wirtszelle die Dynamik des viralen Proteins veränderte. Viel Forschung hat sich auf den genetischen Code des Virus und die Mutationen konzentriert, die es erworben hat, wenn neue Varianten auftauchen. Das Spike-Protein durchläuft jedoch eine Reihe von Veränderungen, wenn es gefaltet und für den Transport durch die Zelle „verpackt“ wird. Eine der häufigsten Modifikationen, die Glykosylierung, ist die Zugabe von Zuckern, die als Glykane bezeichnet werden, an bestimmten Stellen.

„Über diese posttranslationalen Modifikationen ist wenig bekannt. Die Hauptrolle, die festgestellt wurde, besteht darin, dass Glykane das Protein vor dem Angriff von Antikörpern schützen“, sagte Chen. „Wir haben glykosylierte und nicht glykosylierte Formen des Spike-Proteins verglichen und signifikante dynamische Unterschiede zwischen den beiden festgestellt.“

Die Forscher bemerkten einen verbesserten Bewegungsbereich des Spike-Proteins, wodurch es sich besser biegen und mit Zelloberflächenrezeptoren interagieren kann. Die Glykane selbst interagierten auch mit der Zellmembran, wodurch sich das Spike-Protein bewegen und entlang der Membran nach dem Rezeptor suchen konnte.

„Glykosylierungen bieten nicht nur einen Immunschutz, sondern vermitteln und verbessern auch die Mobilität der Spikes, wodurch die Wahrscheinlichkeit erhöht wird, dass sich das Virus erfolgreich an menschliche Zellen anheftet und diese infiziert. Daher sind die Funktionen dieser posttranslationalen Modifikationen viel umfassender als das, was wurde ursprünglich gedacht“, sagte Kapoor. „Dieses Verständnis kann nun zusätzliche Möglichkeiten bieten, um die Funktion dieses Virus ins Visier zu nehmen.“

Die Forscher sagten, ihre Ergebnisse unterstreichen, wie wichtig es ist, nicht nur genetische Mutationen im Spike-Protein neuer Virusvarianten zu verstehen, sondern auch Modifikationen wie Glykosylierung und wie diese Modifikationen zur Virusinfektiosität und Immunvermeidung beitragen können. Sie erwarten auch, dass andere Forscher ihre Modelle verwenden, um neue Diagnostika, Impfstoffe und antivirale Medikamente zu entwickeln.

„Die Hoffnung ist, dass dieses neue Verständnis des Spike-Proteins später für therapeutische Bemühungen nützlich sein wird. Ich stelle mir vor, dass wir die Dynamik des Spike-Proteins mit Verbindungen angreifen können, die an die Scharniere binden und sie unflexibel machen im Prinzip das Virus weniger effektiv machen“, sagte Tajkhorshid.