Fledermausvirus-Rezeptorstudien sind entscheidend, um das Spillover-Risiko vorherzusagen

Neue Forschungsergebnisse zeigen, dass die engsten Verwandten des Fledermausvirus des humanen Middle-East Respiratory Syndrome (MERS)-Coronavirus effizient an Fledermaus-ACE2-Rezeptoren als Eintrittspunkt in diese Zellen binden. Diese Rezeptoren haben einige Ähnlichkeiten mit den ACE2-Rezeptoren in menschlichen Zellen.

Derzeit binden dieses Coronavirus namens NeoCoV und ein ähnliches Virus, PDF-2180, jedoch nur schwach an menschliche ACE2-Zellrezeptoren als Eintrittspunkt in Zellen. Es ist auch nicht bekannt, dass sie bei Menschen Krankheitsausbrüche verursachen.

„Bisher“, stellten die Wissenschaftler fest, die über diese neueste Forschung berichteten, „gibt es keine Beweise dafür, dass NeoCoV und PDF-2180 andere Säugetiere als Fledermäuse infizieren können.

Auffallenderweise verwendet das MERS-Coronavirus, wie einige andere verwandte, gut charakterisierte Merbecoviren, einen völlig anderen Zellrezeptor namens DPP4 (Dipeptidylpeptidase-4).

Humanes ACE2, ein Angiotensin-Converting-Enzym-Rezeptor, ist der wichtigste Zelleintrittsrezeptor für Infektionen bei Menschen mit SARS-CoV-2, dem Coronavirus, das COVID-19 verursacht. Es ist auch der menschliche Zellrezeptor für SARS-CoV-1, die Ursache des schweren akuten Atemwegssyndroms, das 2003 nach einem Lungenentzündungsausbruch identifiziert wurde, von dem später bestätigt wurde, dass es sich um eine Spezies handelt.

Insgesamt teilen viele andere Sarbecoviren, ein Alphacoronavirus (Setracovirus) und eine Gruppe von Merbecoviren die Fähigkeit, an ACE2 in den Zellen bestimmter Tiere zu binden. Die konvergente Evolution, die dazu führte, dass sehr unterschiedliche Coronaviren ACE2 als Eintrittsrezeptoren verwendeten, bleibt unklar.

Die Kryo-Elektronenmikroskopie-Analyse ergab, dass NeoCoV im Vergleich zu den anderen Coronaviren, von denen bekannt ist, dass sie diesen Rezeptor verwenden, eine unterschiedliche Art der Bindung an den ACE2-Rezeptor der Fledermaus aufweist.

Die Ergebnisse dieser Forschung, die von einem internationalen Team von Wissenschaftlern durchgeführt wurde, erscheinen in der Ausgabe vom 7. Dezember Natur. Die leitenden und korrespondierenden Autoren der Veröffentlichung sind David Veesler, außerordentlicher Professor für Biochemie an der University of Washington School of Medicine in Seattle und Forscher am Howard Hughes Medical Institute; Xiangxi Wang vom Institut für Biophysik der Chinesischen Akademie der Wissenschaften in Peking und Huan Yan vom College of Life Sciences der Universität Wuhan.

Die Entdeckung, dass ACE2 der Wirtszellrezeptor für NeoCoV und PDF-2180 ist, die eng mit dem tödlichen menschlichen Pathogen MERS-CoV verwandt sind, war völlig unerwartet und eröffnet neue Wege, um sich auf eine mögliche zukünftige zoonotische Übertragung dieser Viren vorzubereiten, so die Forscher an dieser Studie. Diese Informationen sind entscheidend für die Erstellung einer Beobachtungsliste von Familien von Tierviren, die ein Risiko darstellen, beim Menschen als zoonotische Krankheiten aufzutreten.

Der Mangel an Wissen darüber, welche Zellrezeptoren Fledermaus-Coronaviren verwenden, schränkt das wissenschaftliche Verständnis ihrer Zelleintrittsstrategien und der Neigung des Virus zur Übertragung zwischen Arten ein, erklärten die Forscher.

Angesichts der Komplexität, wie Coronaviren Zellrezeptoren verwenden, stellten die Forscher in ihrem Artikel fest, wie wichtig zusätzliche Forschung und Überwachung dieser Viren sind, um einen Schritt voraus zu sein und auf zukünftige Ausbrüche vorbereitet zu sein.

Die Forscher dieser aktuellen Studie versuchten auch, Daten zu sammeln, die Hinweise auf den Ursprung von MERS-CoV geben könnten. Ihre Ergebnisse stützen frühere Hypothesen, dass MERS-CoV möglicherweise nach einem Rekombinationsereignis zwischen einem Virus wie NeoCoV und einem Virus aufgetreten ist, das den DPP4-Zellrezeptor bevorzugt.

Obwohl die Geschichte dieses Ereignisses nicht bestätigt wurde, vermuteten die Wissenschaftler, dass eine solche genetische Rekombination bei Viren stattfinden kann, wenn ein Wirtstier mit verschiedenen Coronaviren koinfiziert wird. Auf diese Weise kann ein neues Coronavirus entstehen, das einen bestimmten Zellrezeptor mit möglicher Erweiterung des Wirtsspektrums verwendet.

Für MERS-CoV stellten die Wissenschaftler fest, dass es ungewiss bleibt, ob ein solches Ereignis bei Fledermäusen, Kamelen oder anderen Tieren aufgetreten sein könnte oder wann der Wechsel zu einem neuen tierischen (oder menschlichen) Wirt stattgefunden haben könnte.

Die beiden Viren NeoCoV und PDF-2180 bevorzugen die ACE2-Zellrezeptoren in Vesperfledermäusen, die zur Art Vespertilionidae gehören. Die meisten Merbecoviren kommen in dieser Spezies vor. Dies ist eine bemerkenswert vielfältige, weit verbreitete Fledermausart.

Obwohl NeoCoV keine starke Affinität zum ACE2-Rezeptor auf menschlichen Zellen hat, wiesen die Wissenschaftler darauf hin, dass NeoCoV adaptive Veränderungen erfahren könnte, die es ihm ermöglichen würden, leichter in menschliche Zellen einzudringen. Die umfangreichen Mutationen in den Schlüsselzellbindungsregionen des COVID-19-Virus (SARS-CoV-2), insbesondere in der Omicron-Variante, weisen darauf hin, dass andere Coronaviren möglicherweise die noch nicht erkannte Fähigkeit zur Anpassung durch Mutationen besitzen.

Andererseits ist das Übergreifen von Viren von einer Tierart auf eine andere ein komplizierter Übergang, der nicht nur das Erkennen eines Zellrezeptors in der übersprungenen Art beinhaltet, sondern auch die Immunantwort des Wirts, Kontaktmöglichkeiten und Bedingungen, die für die Replikation des Virus geeignet sind, untergräbt , und viele andere Faktoren.

Die Forscher erwähnten auch, dass MERS-CoV-Antikörper und Antikörper, die durch aktuelle COVID-19-Impfungen erzeugt werden, NeoCoV und PDF 2180 nicht ausreichend neutralisieren. Ihre Ergebnisse zeigten jedoch, dass breit neutralisierende Antikörper, die auf evolutionär konservierte Regionen von NeoCoV und PDF-2180 abzielen, dies hemmen Eindringen dieser Viren in die Zelle. Sie schlagen vor, dass diese breiter wirkenden Antikörper in Betracht gezogen werden sollten, um gegen ein Übergreifen dieser Viren auf den Menschen gewappnet zu sein.