Es wurde gezeigt, dass Blutstammzellen anfällig für Ferroptose sind, eine Art Zelltod

Dank einer kleinen, aber wichtigen Gruppe von Zellen, den hämatopoetischen Stammzellen (HSCs), füllt der Körper das Blut ständig mit neuen roten und weißen Blutkörperchen auf. Nun haben Forscher des Broad Institute des MIT Harvard, des Boston Children’s Hospital und des Dana-Farber Cancer Institute herausgefunden, dass diese Zellen besonders anfällig für Ferroptose sind, eine Art Zelltod, der durch Eisen ausgelöst wird.

Wissenschaftler haben Ferroptose hauptsächlich in Krebszellen untersucht, aber diese Studie wurde kürzlich in der Zeitschrift veröffentlicht Zelle, zeigt als einer der ersten, dass auch ein normaler Zelltyp für diese Form des Zelltods anfällig ist. Die Ergebnisse weisen auch auf mögliche Nebenwirkungen von Medikamenten hin, die entwickelt werden, um die Ferroptose zu verstärken, um Krebszellen abzutöten. Und sie schlagen neue Strategien zur Behandlung von Blutkrankheiten vor, die durch niedrige HSC-Spiegel verursacht werden.

Das Forschungsteam entdeckte diese Anfälligkeit für Ferroptose erstmals bei einer seltenen Knochenmarkerkrankung, war jedoch überrascht, dieses Merkmal auch bei gesunden HSCs zu finden. Sie fanden auch heraus, dass diese Anfälligkeit auf die verringerte Proteinproduktionsrate der Zellen zurückzuführen ist.

„Dies ist ein gutes Beispiel dafür, wie eine seltene Krankheit uns viel mehr über grundlegende biologische Prozesse lehren kann, die wir sonst nicht entdeckt hätten“, sagte Vijay Sankaran, leitender Autor der Studie und assoziiertes Mitglied am Broad Institute. „Es bekräftigt wirklich, warum uns das Studium seltener Krankheiten Dinge von weitreichendem Wert beibringen kann.“

Sankaran ist auch der Lodish Family Chair in der Abteilung für Hämatologie/Onkologie am Boston Children’s, der Jan Ellen Paradise, MD außerordentlicher Professor für Pädiatrie an der Harvard Medical School, und behandelnder Arzt im Dana-Farber/Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Center . Ein Postdoktorand in Sankarans Labor, Jiawei Zhao, war der Erstautor der Studie.

Merkmale der Ferroptose

Sankarans Labor widmet sich dem Verständnis, wie die Genetik die Blutproduktion beeinflusst, wobei sich ein Großteil dieser Arbeit darauf konzentriert, wie HSCs funktionieren und bei Krankheiten zusammenbrechen können. Die Forscher konzentrierten sich zunächst auf eine Erkrankung des Knochenmarks, bei der Patienten ein Enzym namens MYSM1 fehlt, das Histone oder Strukturproteine ​​modifiziert, die dabei helfen, den langen DNA-Strang in der Zelle aufzuwickeln. Patienten mit zwei defekten Kopien des MYSM1-Gens verlieren mit der Zeit alle ihre blutbildenden Stammzellen, aber die Wissenschaftler waren sich nicht sicher, warum.

Mittels Genome Editing erzeugten die Forscher menschliche HSCs mit defekten Kopien des MYSM1-Gens. Die Zellen zeigten Anzeichen von Stress und produzierten weniger Häm, eine wichtige eisenhaltige Verbindung. Sie produzierten auch langsamer Proteine, die sich gegen Ferroptose schützen könnten, und zeigten gemeinsame Anzeichen von Ferroptose, wie geschrumpfte Mitochondrien und bestimmte Lipidsignaturen, die von Clary Clish und anderen in Broads Metabolomics Platform profiliert wurden. Darüber hinaus fanden die Wissenschaftler heraus, dass das Herunterfahren der Ferroptose in den Zellen ihren Tod verhinderte, was darauf hindeutet, dass Ferroptose dem Verlust von HSCs bei dieser Krankheit zugrunde liegen könnte.

Klinische Strategien

Zu ihrer Überraschung entdeckte das Team, dass unter allen hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen sogar gesunde HSCs besonders anfällig für Ferroptose waren, was auf eine Reihe potenzieller therapeutischer Strategien für Krankheiten hindeutet, die HSCs betreffen.

Forscher könnten möglicherweise Medikamente verwenden, die Ferroptose blockieren, um HSCs bei der Vermehrung zu unterstützen und andere häufigere Knochenmarkserkrankungen wie aplastische Anämie und Fanconi-Anämie zu behandeln. Eine ähnliche Strategie könnte dazu beitragen, dass HSCs im Labor funktionieren. Bei einigen Gentherapien werden diese Zellen aus dem Körper entfernt, im Labor verändert und dann wieder in den Körper eingebracht, um bestimmte Krankheiten zu behandeln. Derzeit können Wissenschaftler Stammzellen nur wenige Tage außerhalb des Körpers halten; Wenn das Blockieren der Ferroptose die Zellen länger am Leben erhalten würde, hätten die Wissenschaftler möglicherweise mehr Zeit, sie im Labor zu manipulieren.

Umgekehrt legt die Studie auch nahe, dass Forscher, die Krebstherapeutika entwickeln, die darauf abzielen, Krebszellen durch Induktion von Ferroptose abzutöten, ihre Behandlungen sorgfältig überwachen sollten, um den Verlust von HSCs und eine Beeinträchtigung der Produktion neuer Blutzellen zu vermeiden.

Als nächstes plant Sankaran zu untersuchen, wie HSCs bei anderen Krankheiten auf Ferroptose ansprechen und welche Verbindungen zwischen der Proteinproduktion und Ferroptose in anderen Zellen bestehen.

„Ich denke, diese Ergebnisse werden eine Vielzahl verschiedener Gruppen von Menschen zusammenbringen“, sagte Sankaran. „Dies ist eines der ersten Beispiele, bei denen wir wirklich gesehen haben, dass Ferroptose eine Rolle spielt, nicht nur in Krebszellen, wo sie weitgehend charakterisiert wurde, sondern auch in einem normalen Zelltyp in unserem Körper.“