Wenn ein Feind eindringt, werden Verteidiger zum Ort gebracht, um die Plünderer zu neutralisieren. Im menschlichen Körper transportiert ein Proteinträger namens SPNS2 S1P-Moleküle von Endothelzellen, um die Immunzellantwort in infizierten Organen und Geweben zu aktivieren.
Mithilfe speziell entwickelter Nanokörper, die an SPNS2 binden und die gesamte Struktur vergrößern, ermöglicht die vergrößerte SPNS2-Struktur die Betrachtung der S1P-Moleküle mittels kryogener Elektronenmikroskopie. Wissenschaftler des Immunology Translational Research Program an der Yong Loo Lin School of Medicine der National University of Singapore und Partner haben die Struktur des SPNS2-Proteins auf atomarer Ebene analysiert, was bessere Einblicke in die Art und Weise liefern könnte, wie S1P-Signalmoleküle zur Kommunikation freigegeben werden Die Immunzellen regulieren Entzündungsreaktionen.
„Sehen ist Glauben. Diese Arbeit zeigt, dass SPNS2 S1P direkt zur Signalübertragung exportiert und es möglich ist, seine Transportfunktion mit kleinen Molekülen zu hemmen. Diese Arbeit liefert die Grundlage für das Verständnis, wie S1P von SPNS2 freigesetzt wird und wie diese Proteinfunktion durch gehemmt wird „Kleine Moleküle zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen“, sagte Teamleiter Dr. Nguyen Nam Long.
Das SPNS2-Protein ermöglicht die Bindung der S1P-Signalmoleküle, um die Immunzellen dazu zu bewegen, die Lymphknoten zu verlassen und bei Bedarf Entzündungen in verschiedenen Teilen des Körpers auszulösen. Das aus Aminosäuren bestehende SPNS2-Protein ist formbar genug, um seine Form und Struktur zu ändern und die S1P-Signalmoleküle durch kleine Hohlräume im Protein freizusetzen.
Durch die Entdeckung, wie das SPNS2-Protein S1P-Moleküle freisetzt, kann die SPNS2-Struktur für die zukünftige Arzneimittelentwicklung genutzt werden. Ähnlich wie die Entdeckung, wie die Form des Schlosses aussieht, bevor der Schlüssel entworfen werden kann, wirft diese Erkenntnis mehr Licht darauf, wie zukünftige Medikamente so entwickelt werden können, dass sie besser auf das Protein abzielen, um die Wirksamkeit der Medikamente zu erhöhen.
Dieses Ergebnis baut auf früheren Untersuchungen auf, bei denen festgestellt wurde, dass die Entfernung des SPNS2-Proteins aus einem präklinischen Modell den S1P-Signalweg effektiv blockiert, sodass die S1P-Signalmoleküle nicht transportiert werden können, um Immunzellen dazu zu bringen, den Lymphknoten zu verlassen und eine Entzündung auszulösen. Sowohl das SPNS2-Protein als auch das S1P-Signalmolekül sind für die Rekrutierung von Immunzellen in entzündlichen Organen erforderlich, was zur Behandlung verschiedener entzündlicher Erkrankungen beiträgt.
„Anhand präklinischer Modelle haben wir gezeigt, dass die gezielte Behandlung von SPNS2-Proteinen im Körper Entzündungsreaktionen bei Krankheitszuständen wie Multipler Sklerose blockiert. Diese Arbeit hat uns die Möglichkeit eröffnet, seine Transportfunktion mit kleinen Molekülen zu hemmen, was einen großen Beitrag leisten wird.“ um entzündliche Erkrankungen effizienter und effektiver zu behandeln“, sagte Dr. Nguyen.
Das Papier wurde veröffentlicht in Zellforschung im Dezember 2023.
Mehr Informationen:
Yaning Duan et al., Strukturelle Grundlagen des Sphingosin-1-Phosphat-Transports über menschliches SPNS2, Zellforschung (2023). DOI: 10.1038/s41422-023-00913-0