In einer Studie unter der Leitung von Dr. Jianxin Jiang (Institute of Department of Trauma Medical Center, Daping Hospital, State Key Laboratory of Trauma, Burns and Combined Injury, Army Medical University) durchmusterte ein Team eine hochselektive Kinase-Inhibitor-Bibliothek und fand heraus, dass CP-673451 kann die BTLA-Expression auf Immunozyten hochregulieren und die sepsisbedingte Sterblichkeit reduzieren.
Das Team fand auch heraus, dass die Behandlung mit CP-673451 hauptsächlich die BTLA-Expression in CD4+-T-, CD8+-T-Zellen und B-Zellen verstärkte. Die Behandlung mit CP-673451 war mit einer Verringerung der Sepsis-induzierten Lungenschädigung wie der Infiltration von Entzündungszellen verbunden, und verdickte Alveolarsepten wurden signifikant reduziert.
Die Verabreichung von CP-673451 kann die Enzymfreisetzung in Herz, Niere und Leber bei septischen Mäusen signifikant reduzieren. Darüber hinaus reduzierte die Verabreichung von CP-673451 auch die Apoptose von Immunzellen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass CP-673451 die Sterblichkeitsrate septischer Mäuse reduzieren könnte, indem es die Funktion lebenswichtiger Organe schützt und die Apoptose von Immunzellen reduziert.
Um den Mechanismus weiter aufzuklären, durch den CP-673451 die Sterblichkeit bei Sepsis reduziert, beobachteten die Forscher seine Wirkung auf die Zytokinfreisetzung. Die Serumkonzentration von IL-1β, IL-6, IL-10, TNF-α nahm nach Behandlung mit CP-673451 bei septischen Mäusen signifikant ab. Darüber hinaus war die Freisetzung von Chemokinen wie CCL1, CCL2, CCL7 und CXCL13 nach Behandlung mit CP-673451 bei septischen Mäusen ebenfalls signifikant reduziert.
Diese Ergebnisse legen nahe, dass der selektive PDGFR-Kinase-Inhibitor CP-673451 die Chemotaxis von T- und B-Zellen hemmen könnte, indem er die Freisetzung von Chemokinen wie CXCL13, CCL1, CCL2 und CCL7 hemmt und so die Freisetzung von Zytokinen durch die beiden Gruppen von Immunzellen reduziert zum peripheren Blut. Folglich linderte CP-673451 den Zytokinsturm und verringerte die Sterblichkeit bei Sepsis. Daher lieferte die Studie ein neues therapeutisches Ziel und eine neue wirksame Verbindung für Sepsis.
Die Studie wurde veröffentlicht in Wissenschaft China Biowissenschaften.
Qiang Wang et al., PDGFR-Kinase-Inhibitor schützt vor septischem Tod durch Regulierung von BTLA, Wissenschaft China Biowissenschaften (2022). DOI: 10.1007/s11427-021-2136-y