So wie gesunde Organe für unser Wohlbefinden von entscheidender Bedeutung sind, sind gesunde Organellen für das ordnungsgemäße Funktionieren der Zelle von entscheidender Bedeutung. Diese subzellulären Strukturen erfüllen bestimmte Aufgaben innerhalb der Zelle; Beispielsweise versorgen Mitochondrien die Zelle mit Energie und Lysosomen sorgen für Ordnung in der Zelle.
Obwohl eine Schädigung dieser beiden Organellen mit Alterung, zellulärer Seneszenz und vielen Krankheiten in Verbindung gebracht wird, ist die Regulierung und Aufrechterhaltung dieser Organellen noch immer kaum verstanden. Jetzt haben Forscher der Universität Osaka ein Protein namens HKDC1 identifiziert, das eine Schlüsselrolle bei der Aufrechterhaltung dieser beiden Organellen spielt und so der Zellalterung vorbeugt.
Es gab Hinweise darauf, dass ein Protein namens TFEB an der Aufrechterhaltung der Funktion beider Organellen beteiligt ist, es waren jedoch keine Ziele dieses Proteins bekannt. Durch den Vergleich aller Gene der Zelle, die unter bestimmten Bedingungen aktiv sind, und durch die Verwendung einer Methode namens Chromatin-Immunpräzipitation, mit der die DNA-Ziele von Proteinen identifiziert werden können, konnte das Team als erstes zeigen, dass das für HKDC1 kodierende Gen ein direktes Ziel von TFEB ist und dass HKDC1 unter Bedingungen von mitochondrialem oder lysosomalem Stress hochreguliert wird.
Eine Möglichkeit, Mitochondrien vor Schäden zu schützen, ist der Prozess der „Mitophagie“, der kontrollierten Entfernung beschädigter Mitochondrien. Es gibt verschiedene Mitophagie-Wege, und der am besten charakterisierte davon hängt von den Proteinen PINK1 und Parkin ab.
„Wir haben beobachtet, dass HKDC1 zusammen mit einem Protein namens TOM20 lokalisiert ist, das sich in der äußeren Membran der Mitochondrien befindet“, erklärt Hauptautor Mengying Cui, „und durch unsere Experimente haben wir herausgefunden, dass HKDC1 und seine Wechselwirkung mit TOM20 dies tun.“ entscheidend für PINK1/Parkin-abhängige Mitophagie.“
Vereinfacht ausgedrückt wird HKDC1 von TFEB eingebracht, um bei der Beseitigung des mitochondrialen Mülls zu helfen. Aber was ist mit Lysosomen? Nun, auch hier spielen TFEB und KHDC1 eine Schlüsselrolle. Es wurde gezeigt, dass die Reduzierung von HKDC1 in der Zelle die lysosomale Reparatur beeinträchtigt, was darauf hindeutet, dass HKDC1 und TFEB den Lysosomen helfen, sich von Schäden zu erholen.
„HKDC1 ist in den Mitochondrien lokalisiert, nicht wahr? Nun, dies erweist sich auch als entscheidend für den Prozess der lysosomalen Reparatur“, erklärt der leitende Autor Shuhei Nakamura. „Sehen Sie, Lysosomen und Mitochondrien kontaktieren einander über Proteine, die VDACs genannt werden. Konkret ist HKDC1 für die Interaktion mit den VDACs verantwortlich; dieses Protein ist für den Mitochondrien-Lysosomen-Kontakt und damit für die lysosomale Reparatur unerlässlich.“
Diese beiden unterschiedlichen Funktionen von HKDC1, die sowohl im Lysosom als auch in den Mitochondrien eine Schlüsselrolle spielen, tragen dazu bei, die Seneszenz der Zellen zu verhindern, indem sie gleichzeitig die Stabilität dieser beiden Organellen aufrechterhalten. Da eine Funktionsstörung dieser Organellen mit dem Alter und altersbedingten Krankheiten zusammenhängt, eröffnet diese Entdeckung neue Möglichkeiten für therapeutische Ansätze bei diesen Krankheiten.
Der Artikel „HKDC1, ein Ziel von TFEB, ist für die Aufrechterhaltung der mitochondrialen und lysosomalen Homöostase von wesentlicher Bedeutung und verhindert die Seneszenz der Zellen“, wurde in veröffentlicht PNAS.
Mehr Informationen:
Mengying Cui et al., HKDC1, ein Ziel von TFEB, ist für die Aufrechterhaltung der mitochondrialen und lysosomalen Homöostase von wesentlicher Bedeutung und verhindert die Seneszenz der Zellen. Verfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaften (2024). DOI: 10.1073/pnas.2306454120. doi.org/10.1073/pnas.2306454120