Metastasen treten auf, wenn Krebszellen einen Primärtumor verlassen und sich im ganzen Körper ausbreiten. Dazu müssen sie Verbindungen zu benachbarten Zellen lösen und in andere Gewebe wandern. Beide Prozesse werden durch von den Krebszellen ausgeschüttete Signalmoleküle gefördert, die dadurch die Bösartigkeit von Tumoren erhöhen.
Ein Forscherteam um Prof. Dr. Robert Grosse und Dr. Carsten Schwan von der Universität Freiburg fand heraus, dass die Freisetzung dieser sogenannten prometastatischen Faktoren vom Skelett der Zelle beeinflusst wird. Die Studie wurde veröffentlicht in Fortgeschrittene Wissenschaft.
Aktin hat mehrere Funktionen bei der Ausbreitung von Krebs
Aktinfilamente sind Teil des Zellskeletts und wesentlich für Stabilität und Beweglichkeit. Sie bilden ein Netzwerk, das sich dynamisch aufbaut und wieder auflöst, indem Bausteine an den Enden der Filamente hinzugefügt oder entfernt werden. Diese Prozesse werden durch andere Moleküle, wie zum Beispiel sogenannte Formine, genau reguliert. Die Dynamik des Aktin-Netzwerks ermöglicht die Fortbewegung von Zellen, beispielsweise während der Entwicklung oder des Wundverschlusses, aber auch die Ausbreitung von Krebszellen. Aktin spielt auch eine Rolle beim Stofftransport innerhalb der Zelle. Dies ist jedoch weniger gut verstanden als andere intrazelluläre Transportmechanismen.
Die Freiburger Forscher fanden nun heraus, dass das Aktin-Netzwerk auch die Freisetzung prometastatischer Faktoren ermöglicht. Für ihre Studie nutzten sie hochauflösende Mikroskopie, um die Bewegung einzelner Transportvesikel innerhalb lebender Krebszellen zu verfolgen.
„Wir haben beobachtet, dass ANGPTL4-beladene Vesikel durch dynamische und lokalisierte Polymerisation von Aktinfilamenten in die Peripherie der Zelle transportiert werden“, sagt Grosse, der Mitglied des Exzellenzclusters CIBSS – Center for Integrative Biological Signalling Studies an der ist Universität Freiburg. ANGPTL4 ist ein wichtiger prometastatischer Faktor, der bei verschiedenen Krebsarten die Bildung von Metastasen fördert.
FMNL2 kontrolliert den Transport von ANGPTL4 entlang der Aktinfilamente
Basierend auf den mikroskopischen Beobachtungen und genetischen Analysen schlussfolgern die Wissenschaftler, dass die Bewegung der Vesikel durch das forminähnliche Molekül FMNL2 gesteuert wird, indem es die Polymerisation – also die Verlängerung – von Aktinfilamenten direkt am Vesikel auslöst.
„Wir wussten bereits, dass eine erhöhte FMNL2-Aktivität bei vielen Tumorarten prometastatisch wirkt“, sagt Grosse. „In unserer aktuellen Arbeit konnten wir nun einen wichtigen zugrunde liegenden Prozess und eine Verbindung zum TGFbeta-Signalweg nachweisen.“
Dieses Wissen könnte laut dem Wissenschaftler für die Tumordiagnostik oder -therapie genutzt werden – zum Beispiel durch die Entwicklung eines Antikörpers, der das Vorhandensein von aktivem FMNL2 anzeigt oder pharmakologisch auf aktives, phosphoryliertes FMNL2 abzielt.
Mehr Informationen:
Dennis Frank et al, Vesicle‐Associated Actin Assembly by Formins Promotes TGF β ‐Induced ANGPTL4 Trafficking, Secretion and Cell Invasion, Fortgeschrittene Wissenschaft (2023). DOI: 10.1002/adv.202204896
Zur Verfügung gestellt von der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau