Erster Satz rationaler Designprinzipien für chaotrope Membrantransporter

Die Herausforderung, undurchlässige Moleküle in Zellen zu integrieren, bleibt bei der Arzneimittelentwicklung bestehen, insbesondere bei wasserlöslichen bioaktiven Verbindungen, die nicht durch die Zellmembran diffundieren können. Um dieses Problem zu lösen, wurden verschiedene künstliche Transporter entwickelt, darunter Polymere, Lipide und kationische Penetrationspeptide.

Bisher beruhten diese Träger vor allem auf ihrer Amphiphilie als Schlüsseleigenschaft, die es ihnen ermöglichte, die Lipiddoppelschicht zu durchqueren. Allerdings stoßen diese Transporter aufgrund intrinsischer Eigenschaften amphiphiler Moleküle häufig auf Einschränkungen. So kann ihr detergensartiges Verhalten beispielsweise Zellmembranschäden hervorrufen, die zu Toxizitätsproblemen führen, und ihre Tendenz zur Aggregation kann ihre Verwendbarkeit bei höheren Konzentrationen einschränken.

Dank einer Zusammenarbeit zwischen der Gruppe von Prof. Javier Montenegro vom Centre for Research in Biological Chemistry and Molecular Materials (CiQUS, USC) und der Gruppe von Prof. Werner M. Nau von der Constructor University (Bremen, Deutschland) ist kürzlich ein neuartiger Ansatz für den Transport hydrophiler Moleküle über Membranen entstanden, der ihre supramolekulare Assoziation mit superchaotropen Borclustern ausnutzt.

Anders als der herkömmliche Mechanismus, der bei amphiphilen Molekülen beobachtet wird, erfolgt der Transport durch perhalogenierte Closo-Dodecaborate über den chaotropen Effekt und nicht über die Aktivierung von Amphiphilen. Dieser chaotrope Membrantransport weist eine enthalpiegesteuerte Signatur auf, die sich von der beim klassischen hydrophoben Effekt beobachteten unterscheidet und auf Dehydratationseffekte und Dispersionswechselwirkungen zurückzuführen ist.

Die Studie veröffentlicht In Angewandte Chemie von Forschern von CiQUS (USC), der Constructor University (Bremen, Deutschland) und der Tschechischen Akademie der Wissenschaften (Řež, Tschechische Republik) fördert das Verständnis der strukturellen Merkmale von Borclusterträgern und etabliert den ersten Satz rationaler Designprinzipien für chaotrope Membrantransporter.

Tatsächlich hängt die Transporteffizienz dieser neuen Klasse von Clusterträgern von einem sorgfältigen Gleichgewicht zwischen ihrer Affinität zu Membranen und ihrer Ladung ab, die mit ihrer Chaotropie variiert. Die Struktur-Aktivitäts-Parameter, die den chaotropen Transport definieren, mussten jedoch noch geklärt werden.

Diese neu veröffentlichte Studie untersucht die Modulation des chaotropen Transports durch Entkopplung der Halogenzusammensetzung von der Borkerngröße. Zu diesem Zweck wurden zwei Gruppen kugelförmiger Borcluster betrachtet: die Decaborat- (B10X102−) und Dodecaborat- (B12X122−) Serien mit X = H, Cl, Br, I. Diese Gruppen weisen eine unterschiedliche Anzahl von Boratomen im Kern auf, nämlich 10 bzw. 12, und daher weist jedes homologe Clusterpaar denselben Substituententyp auf, weist jedoch unterschiedliche Größe und Geometrie auf.

Auf diese Weise war es möglich, den Einfluss der Clustergröße und Polarisierbarkeit von der Natur des Halogensubstituenten selbst zu entkoppeln.

Die membranlytischen Eigenschaften, die zelluläre Toxizität und die Transporteffizienz mit verschiedenen hydrophilen Peptidmodellfrachten wurden für jeden Clusterträger untersucht. Vesikel- und Zellanalysen zeigten, dass hohe Chaotropie, Clustergröße und Polarisierbarkeit in der Regel zu höheren Affinitätskonstanten mit den transportierten Frachtmolekülen und zu effizienterem Membrantransport sowohl in Vesikeln als auch in Zellen führten, aber auch zu einer höheren membranlytischen Neigung und zellulären Toxizität, wahrscheinlich aufgrund zu starker Wechselwirkungen mit Biomembranen.

Dementsprechend wurde nachgewiesen, dass es ein Fenster der Träger-Nutzenleistung gibt, das für eine mittlere Clustergröße erreicht wird.

Diese Arbeit liefert eine Blaupause für die Entwicklung und Implementierung chaotroper Cluster und ihrer Formulierungen mit potenziellen Membrantransportfähigkeiten, indem sie zeigt, dass die Größe und Polarisierbarkeit dianionischer Boratclusterträger, nicht jedoch ihre chemische Zusammensetzung, die grundlegenden Parameter sind, die den chaotropen Membrantransport bestimmen.