Erste Schritte zu einer Ganzkörperkarte der molekularen Reaktionen auf körperliche Betätigung

Die Forschung bestätigt eindeutig, dass muskelbeanspruchende und kalorienverbrennende Aktivitäten das Fortschreiten von Krankheiten verlangsamen, die kognitiven Funktionen verbessern, das Immunsystem stärken und die Sterblichkeitsrate jeglicher Ursache senken.

Wissenschaftler gehen jetzt noch tiefer in die Auswirkungen von Bewegung auf Menschen und andere Säugetiere ein, indem sie die Auswirkungen von Bewegung auf molekularer Ebene untersuchen. Ihr Ziel ist es, die Auswirkungen von Bewegung auf kleinstem Maßstab aufzudecken und besser zu verstehen, wie der Körper in Gesundheits- und Krankheitszuständen funktioniert.

Moleküle sind Ansammlungen von Atomen. Sie stellen die kleinste Einheit einer chemischen Verbindung dar, die an einer chemischen Reaktion teilnehmen kann. Solche chemischen Reaktionen in Proteinen, Kohlenhydraten, Lipiden (Fetten) und Nukleinsäuren – den „Omics“ (zellulären Komponenten), die das Innenleben jedes Organsystems steuern.

Sport scheint diese molekularen Arbeitstiere auf eine Weise zu verändern, die kaum verstanden wird. Die Identifizierung solcher Veränderungen verspricht jedoch einen klinischen Nutzen für alle Menschen, unabhängig von Alter, Geschlecht, Körperzusammensetzung oder Fitnessniveau.

Die Entstehung von MoTrPAC

Um mehr über durch Bewegung verursachte Veränderungen auf molekularer Ebene herauszufinden, begann der National Institutes of Health Common Fund Ende 2016 mit der Unterstützung erweiterter Forschung zur Erfassung kleinster Details darüber, wie Bewegung zur Erhaltung gesunder Gewebe und Organsysteme beiträgt. Dies führte zur Gründung einer nationalen Gruppe kollaborativer Experten namens Molecular Transducers of Physical Activity Consortium (MoTrPAC).

Von Anfang an gehörte das Pacific Northwest National Laboratory (PNNL) – unter der Leitung der Biochemiker Josh Adkins und Wei-Jun Qian – zu den landesweiten Kompetenzzentren von MoTrPAC für Tier- und Menschenübungen, biomolekulare Analysen und Bioinformatik.

Die biomolekularen Analysezentren des Konsortiums nutzen einen Omics-Ansatz, um Gene, Proteine ​​oder andere Biomoleküle auf Ganzkörperebene zu analysieren. Letztendlich besteht das Ziel von MoTrPAC darin, eine molekulare Karte der Belastungsreaktionen sowohl in menschlichen als auch in tierischen Modellen zu erstellen. Vom Muskel bis zum Molekül würde eine solche Karte zeigen, wie sich Bewegung auf die Gesundheit auswirkt.

„Die Fähigkeit, breite molekulare Reaktionen über Organe im Körper hinweg zu sehen, ist besonders faszinierend“, sagte Qian von der molekularen Kartierung. „Solches Wissen könnte ein starker Motivationsfaktor für das Training sein.“

Ein Schwerpunkt auf Proteomik

Die Hauptaufgabe von PNNL bei MoTrPAC besteht darin, durch körperliche Betätigung verursachte Veränderungen in Proteinen und posttranslationale Modifikationen (PTMs) zu untersuchen. Proteine ​​bestehen aus Aminosäureketten, die sich zu dreidimensionalen Strukturen falten und dann die Struktur und Funktion von Gewebe und Organen regulieren. PTMs sind Verarbeitungsvorgänge, die Proteinfunktionen verändern, indem sie bestimmte Aminosäuren innerhalb eines bestimmten Proteins chemisch modifizieren. Die Untersuchung von Veränderungen aller nachweisbaren Proteine ​​und ihrer PTMs in einer Probe wird als Proteomik bezeichnet.

„Wir waren von Anfang an maßgeblich an der Studiengestaltung des Konsortiums beteiligt, wobei der Schwerpunkt auf der Proteomik lag“, sagte Adkins. Er würdigte einen wichtigen Partner: Steven Carr und seine Proteomikgruppe am Broad Institute, einem Forschungszentrum unter der Leitung der Harvard University und des Massachusetts Institute of Technology.

Eine Mapping-Herausforderung

In ein perspektivischer Überblick für 2020 im Tagebuch ZelleAdkins und der PNNL-Biomedizinwissenschaftler James Sanford haben gemeinsam mit anderen Co-Autoren den molekularen „Cross Talk“ beschrieben, eine Art chemischen Telegraphen, der durch Bewegung zwischen verschiedenen Geweben ausgelöst wird. In der Studie wurde auch die Bedeutung der Kartierung solcher molekularer Austausche hervorgehoben.

Der Zelle In dem Papier wurde auch die Idee eines öffentlichen MoTrPAC-Datensatzes vorgestellt, um die verborgenen Mechanismen hinter den Vorteilen von körperlicher Betätigung aufzudecken. Jetzt gedeiht und wächst es. Einer der führenden Analysten für den Datensatz ist der PNNL-Chemiker Paul Piehowski.

Für Adkins, Qian und andere Mitglieder des MoTrPAC-Teams von PNNL hängt die Proteomikforschung von Instrumenten im Environmental Molecular Sciences Laboratory (EMSL) ab, einer Benutzereinrichtung des Department of Energy Office of Science auf dem PNNL-Campus. Zu den Fähigkeiten von EMSL gehört eine Reihe hochwertiger Orbitrap-Massenspektrometer. Sie erstellen Analysen, die dabei helfen, Proteine ​​und andere Moleküle aus einer Vielzahl von Gewebetypen und Proben zu identifizieren und zu quantifizieren.

MoTrPAC „hat einen riesigen Umfang“, sagte Adkins. „Der Betriebsumfang von PNNL ermöglicht es uns, etwas dieser Größenordnung mit sehr hoher Qualität und hoher betrieblicher Reproduzierbarkeit durchzuführen.“ Er bezeichnete die PNNL-EMSL-Rolle in MoTrPAC als „eine Meisterleistung für eine proteomische Studie. In dieser Größenordnung wurden bisher nur wenige durchgeführt.“

Eine erste große Arbeit

MoTrPAC-Forscher im ganzen Land haben am 2. Mai 2024 zu einem Beitrag beigetragen. Studie im Tagebuch Natur. Dieses erste große Papier des Konsortiums liefert die erste Karte der molekularen Reaktionen des gesamten Organismus auf Ausdauertraining.

Der Modellorganismus des Experiments war die Ratte. Männliche und weibliche Ratten derselben Art liefen 1, 2, 4 und 8 Wochen lang auf motorisierten Laufbändern. Zur Kontrolle verwendeten die Forscher sesshafte, untrainierte Ratten, deren Geschlecht mit ihren trainierenden Artgenossen verglichen wurde.

Innerhalb von 48 Stunden nach jedem Trainingsintervall sammelten die Forscher Proben von Vollblut, Plasma und 18 festen Geweben und verteilten sie zur intensiven Analyse an Omics-Zentren wie PNNL.

Von den zahlreichen Proben, sagte Adkins, „wollen wir die Integration von Organsystemen verstehen.“ Molekulare Reaktionen im Körper auf Ausdauertraining sind systemweit, sagen die Autoren des Natur Papier – eine Schlussfolgerung, die durch die Integration von Gewebeproben in eine Reihe von Omics-Analysen bestätigt wurde.

Andere Ergebnisse waren feiner abgestimmt. Sport verbessert beispielsweise die Gesundheit der Leber und den Stoffwechsel. Es verändert und stärkt außerdem die Struktur des Herzens, verbessert die mit der Darmintegrität verbundenen Wege (Darmgesundheit hängt mit Entzündungen im gesamten Körper zusammen), bereichert die Immunwege und reduziert Entzündungen in der Lunge und im Dünndarm. Wichtig ist, so die Autoren, dass die bei den Trainingsreaktionen beobachteten Geschlechtsunterschiede zeigen, wie wichtig es ist, beide Geschlechter in die Trainingsforschung einzubeziehen.

Das Ratten-Mensch-Problem

Es ist eine Herausforderung, Rattendaten in für den Menschen relevante Schlussfolgerungen zu übersetzen. Ratten sind jedoch das bevorzugte Tiermodell, da die Signalmuster der Skelettmuskulatur und des Organsystems zwischen Ratte und Mensch ähnlich sind. Dies gilt auch für den durch körperliche Betätigung verursachten Glukosestoffwechsel und die Herzreaktionen. Darüber hinaus liefern die großen Gewebemassen von Ratten bessere Proben für die Multiomics-Analyse als Mäuse.

„Diese Daten werden uns helfen, das Wissen der Ratte in die menschliche Sphäre zu übertragen“, sagte Adkins.

Um dabei zu helfen, die Datenlücke zwischen Ratten und Menschen zu schließen, führt das MoTrPAC-Konsortium ein Übungsreaktionsexperiment durch, bei dem molekulare Reaktionen auf Ausdauertraining und Krafttraining in einer Kohorte von 2.000 erwachsenen Freiwilligen aufgezeichnet werden.

Einblicke, weitere sind in Vorbereitung

Das Kürzliche Natur Das Papier bietet das, was Adkins als „Landschaftsansicht“ der multizentrischen nationalen MoTrPAC-Forschung bezeichnete. Gleichzeitig werden in anderen laufenden Studien engere und detailliertere Betrachtungen der Konsortialdaten vorgenommen. Sanford von PNNL ist Teil eines Forschungsteams, das zeigt, wie Multiomics bei der Identifizierung hilft wichtige Genregulationsprogramme die beim Training ins Spiel kommen.

Das Sanford-Team untersucht Tausende beobachteter molekularer Veränderungen. Dazu gehörte, wie Bewegung die Genexpression im Zusammenhang mit mitochondrialen Veränderungen, Hitzeschockreaktionen, Immunregulation und anderen molekularen Prozessen reguliert.

Sanford hat außerdem gemeinsam mit der PNNL-Biostruktur- und Funktionsbiochemikerin Gina Many und dem PNNL-Datenwissenschaftler Tyler Sagendorf die zu untersuchenden Laufrattendaten analysiert sexueller Dimorphismus in Reaktionen des weißen Fettgewebes.

Weißes Fett ist ein Speicher- und Sekretionsorgansystem, das mit der Entstehung von Fettleibigkeit, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Typ-2-Diabetes, Krebs und anderen Erkrankungen verbunden ist. Dieser Fetttyp hat auch wichtige Auswirkungen auf das Immunsystem und andere biologische Prozesse, die die systemische Gesundheit aufrechterhalten.

Bisher scheint die Analyse zu zeigen, dass es bei Ratten „erhebliche“ Unterschiede in der Reaktion des weißen Fettgewebes zwischen den Geschlechtern gibt. Während körperliches Training Ratten beiderlei Geschlechts zugute kommt, reagieren nur männliche Ratten auf das Training mit dem Verlust von weißem Fettgewebe. Bei weiblichen Ratten verhindert Bewegung, dass sie an Fettmasse zunehmen.

Solche eng fokussierten Untersuchungen nutzen den MoTrPAC-Datensatz, um Erkenntnisse darüber zu gewinnen, wie sich körperliche Betätigung auf einzelne Gewebe oder bestimmte biologische Prozesse auswirkt.

Eine laufende MoTrPAC-Untersuchung untersucht beispielsweise, wie sich Bewegung auf die Gentranskription auswirkt. Dabei handelt es sich um den Vorgang, bei dem Informationen von einem DNA-Strang auf ein Molekül namens Messenger-RNA (mRNA) kopiert werden, das genetische Informationen an die Bereiche der Zellen weiterleitet, in denen Proteine ​​hergestellt werden. Ein weiteres Beispiel für laufende Forschung befasst sich mit den Auswirkungen von körperlicher Betätigung auf die mitochondriale Reaktion. In Säugetierzellen vorkommende Mitochondrien regulieren die Energieproduktion und die Stressreaktion.

Jede kleinere Studie, die auf einzelnen Facetten der MoTrPAC-Daten basiert, ist laut Adkins „ein Teil einer größeren Vision“. Diese Vision ist die des Konsortiums: die molekularen Veränderungen des Körpers nach dem Training abzubilden.