Boten-RNA-basierte Therapeutika und Impfstoffe sind die neue Hoffnung im Kampf gegen unheilbare Krankheiten. Eine häufig verwendete Strategie bei der Entwicklung der Boten-RNA (mRNA)-Medizin basiert auf der Zerstörung krankheitsverursachender mRNA. Das Gegenteil zu erreichen und die gesundheitsfördernde mRNA zu stabilisieren, ist immer noch eine große Herausforderung.
Das Team von Peter ‚t Hart, Gruppenleiter am Chemical Genomics Center am Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie, hat diese Herausforderung nun gemeistert. Die Chemiker entwickelten den ersten Wirkstoff, der die Deadenylierung von mRNA hemmt und so deren Abbau verhindert.
Diese Studie jetzt veröffentlicht In Angewandte Chemie Internationale Ausgabebietet einen vielversprechenden Ausgangspunkt für die Entwicklung innovativer mRNA-basierter Therapeutika und Werkzeuge für Biologen, um wertvolle Einblicke in den Prozess des mRNA-Abbaus zu gewinnen.
mRNA transportiert die wertvollste zelluläre Information – den chemischen Bauplan für die Produktion von Proteinen – vom Zellkern in das Zytoplasma. Sobald mRNA jedoch ihre Botschaft an die proteinproduzierenden Fabriken im Zytoplasma übermittelt hat, wird sie nicht mehr benötigt und durch Exonukleasen abgebaut.
Je nachdem, wie lange die mRNA im Zytoplasma verbleibt, wird mehr oder weniger eines Proteins produziert – sei es gesundheitsfördernd oder krankheitserregend. Die Regulierung des mRNA-Spiegels ist eine der vielversprechendsten Strategien im aufstrebenden Bereich der RNA-basierten Therapeutika.
So schützen Sie den Messenger
Das Team hat nun eine neue Strategie entwickelt, um die Lebensdauer von mRNA zu verlängern, indem es sie vor ihrem Abbau schützt. Interessanterweise ist mRNA von Natur aus nicht besonders stabil und würde ohne molekulare Kappen, die die beiden mRNA-Enden schützen, vorzeitig abgebaut.
An ihrem sogenannten 3‘-Ende ist mRNA mit einem Polyadeninschwanz mit einer durchschnittlichen Länge von 200 Nukleotiden ausgestattet. Aber selbst dieser Schutz hält nicht lange an – die durchschnittliche Halbwertszeit der mRNA beträgt nur sieben Stunden.
In einem Prozess namens Deadenylierung wird die Ziel-mRNA durch RNA-bindende Proteine zum Proteinkomplex CCR4-NOT rekrutiert, der ein Adenin nach dem anderen entfernt. Und genau hier setzt die neue Strategie der Wissenschaftler an.
Basierend auf der Struktur des mRNA-bindenden Proteins haben sie ein großes Peptid entwickelt, das die Interaktion des CCR4-NOT-Komplexes mit der Ziel-mRNA blockieren kann. Große Peptide haben jedoch Schwierigkeiten, zelluläre Barrieren zu überwinden (überwinden), was sie tun müssen, wenn sie als Arzneimittel verwendet werden sollen.
Durch die Aufdeckung der 3D-Struktur des an das Ziel gebundenen Peptidinhibitors konnten die Chemiker Modifikationen vornehmen, die die Zellpermeabilität des Peptids verbesserten.
Erhöhung der Stabilität potenziell gesundheitsfördernder Proteine
Die Wissenschaftler konnten ihre Arbeit noch einen Schritt weiterführen und das Potenzial ihrer Strategie in Zelltests demonstrieren. Die Behandlung von Zellen mit dem Peptid stabilisierte die Polyadenin-Schwänze von zwei potenziell gesundheitsfördernden Proteinen: einem Tumorsuppressor, der positive Wirkungen bei Krebs haben könnte, und einem Kernrezeptor, dessen steigende Spiegel bei der Behandlung verschiedener altersbedingter Krankheiten helfen könnten.
„Das Konzept, nützliche mRNAs durch Blockierung ihrer Deadenylierung zu stabilisieren, wurde noch nicht erforscht. Da fast alle mRNAs diesen Prozess durchlaufen, kann ihre Blockierung zur Entwicklung neuer Medikamente genutzt werden, die eine neue Möglichkeit zur Behandlung von Krankheiten bieten, bei denen andere Strategien versagt haben“, sagt Nicht Hart.
Seine Gruppe arbeitet derzeit an der Entwicklung weiterer Inhibitoren gegen andere Komponenten der Deadenylierungsmaschinerie.
Weitere Informationen:
Sunit Pal et al, Stapled Peptides as Inhibitors of mRNA Deadenylation, Angewandte Chemie Internationale Ausgabe (2024). DOI: 10.1002/ange.202413911