Ermöglicht ein schnelles Screening von Nanomedizin auf Poly(2-oxazolin)-Basis durch divergente Synthese

Eine Forschungskooperation hat einen neuen Weg entwickelt, um die reaktiven Endgruppen von Poly(2-oxazolinen), einer biokompatiblen Polymerklasse, schnell und zuverlässig zu diversifizieren.

Ihr Ansatz ermöglicht die schnelle Erforschung von Poly(2-oxazolinen) in nanomedizinischen Anwendungen, wobei es Poly(ethylenglykol) (PEG) ersetzen kann, wodurch die Pharmakokinetik der Nanomedizin angepasst und potenzielle Lösungen für Patienten mit Kontraindikationen gegen PEG bereitgestellt werden können.

Reaktive Endgruppen auf nicht-immunogenen biokompatiblen Polymeren wie PEG werden häufig bei der Synthese von Nanomedizin verwendet, wobei das biokompatible Polymer die Stabilität und Blutzirkulationszeit verbessert und so eine passive Akkumulation an neovaskulären Stellen ermöglicht und gleichzeitig eine vorzeitige Blutclearance vermeidet Off-Target-Toxizität.

Der Einbau eines biokompatiblen „Stealth“-Polymers ist auf diesem Gebiet gängige Praxis und wird oft als „PEGylierung“ bezeichnet. Dies hat zu von der FDA zugelassenen PEG-Protein-Konjugaten (z. B. Peginterferon alfa-2a), PEGylierten Liposomen (z. B. Doxil) und in jüngerer Zeit geführt die Lipid-Nanopartikel (LNP)-vermittelten SARS-CoV-2-Impfstoffe (z. B. Comirnaty, BioNTech/Pfizer).

Diese Technologien basieren stark auf der Produktion von PEG mit reaktiven Endgruppen, die durch mehrstufige Syntheseverfahren erhalten werden.

Poly(2-oxazoline) (POx), eine Klasse biokompatibler Polymere mit großer struktureller Vielseitigkeit, werden als potenzielle Alternative zu PEG untersucht, wobei ihre Struktur fein abgestimmt werden kann, um die Pharmakokinetik und -dynamik zu modulieren und gleichzeitig PEG zu vermeiden -spezifische Immunantworten bei Patienten.

Trotz dieser vielversprechenden Eigenschaften war die Erzeugung von Bibliotheken, die POx mit zwei verschiedenen reaktiven Kettenenden enthielten, aus synthetischer Sicht oft mühsam und erforderte eine iterative Synthese von Komponenten oder eine Chemie mit relativ begrenztem Umfang, was teilweise eine weit verbreitete POxylierung behinderte.

Um eine unkomplizierte Diversifizierung der Endgruppen von POx zu ermöglichen, verwendeten die Autoren kommerziell erhältliche Pentafluorbenzylbromid- oder Tosylat-Initiatoren für die Polymerisation, wobei der Terminationsschritt selektiv mit O-, N- und S-Nucleophilen durchgeführt werden konnte, gefolgt von einem anschließenden Parafluor nukleophile aromatische Substitution der Pentafluorbenzylgruppe mit O-, N-, S-Nukleophilen.

Die Studie ist veröffentlicht im Tagebuch Angewandte Chemie Internationale Ausgabe.

Aufgrund des breiten Substratspektrums könnten verschiedene funktionelle Einheiten leicht eingeführt werden, was für die Entwicklung nanoskaliger Plattformen zur Arzneimittel-/Genabgabe attraktiv ist. Die Autoren zeigten, dass ihr Ansatz die schnelle Synthese von POx-Lipid-Konjugaten ermöglichte, die in Liposomen und der LNP-vermittelten mRNA-Abgabe untersucht wurden, wobei der eingeführte Plurifluorphenyl-Linker einen vernachlässigbaren Einfluss auf ihre Leistung hatte.

Ermutigt durch diese Ergebnisse wurden diese Lipide bei der Verabreichung von SARS-CoV-2-Spike-mRNA untersucht und mit ihren PEGylierten Gegenstücken verglichen, wobei beide robuste Immunantworten zeigten, was das Potenzial von POx als vielversprechende PEG-Alternative hervorhob.

Ein einfacher Ansatz zur Endgruppendiversifizierung

Funktionelle, biokompatible, wasserlösliche Polymere sind Grundbestandteile therapeutischer Verbindungen oder Formulierungen und ermöglichen eine verbesserte Arzneimittel-/Genabgabe und ein verbessertes Sicherheitsprofil aufgrund reduzierter Nebenwirkungen oder einer Verringerung der erforderlichen Verabreichungshäufigkeit. Poly(2-oxazoline), eine biokompatible Polymerklasse mit großer struktureller Vielseitigkeit, ermöglichen die Feinabstimmung pharmakokinetischer und dynamischer Eigenschaften, obwohl ihre Erforschung in der Nanomedizin teilweise durch das Fehlen zugänglicher Strategien zur Endgruppendiversifizierung behindert wird.

Es wird ein einfacher, einstufiger Ansatz zur Endgruppendiversifizierung vorgestellt, der auf der orthogonalen Reaktivität einer elektrophilen Pentafluorbenzylgruppe und einer elektrophilen 2-Oxazoliniumspezies, dem reaktiven Kettenende bei der Polymerisation von POx, beruht.

Der Ansatz ermöglicht eine synthetische Diversifizierung mit einer großen Anzahl kommerziell erhältlicher Substrate, nämlich O-, N- und S-Nukleophile, und zeichnet sich gleichzeitig durch eine hervorragende Endgruppentreue und Kontrolle über die Molekulargewichtsverteilung aus.

Der Ansatz ermöglichte eine schnelle Erforschung der Synthese von Plattformen für die Nanomedizin, was durch die Synthese von POx-basierten Blockcopolymeren, Liposomen und Lipid-Nanopartikeln für die mRNA-Abgabe veranschaulicht wurde.

Die POx-basierten Lipid-Nanopartikel waren hinsichtlich der Transfektionsfähigkeit mit ihren PEGylierten Gegenstücken vergleichbar. Auch die prophylaktische Wirkung der SARS-CoV-2-Impfung war im Vergleich zu einer PEG-Kontrolle nicht beeinträchtigt, was sowohl die Möglichkeiten dieser Polymerplattform als auch die präsentierte Chemie hervorhebt.

Die Studie ist von Bedeutung, da sie die schnelle Entwicklung POx-basierter Nanomedizinplattformen durch eine unkomplizierte Endgruppendiversifizierungsstrategie erleichtert, bei der die synthetisierten Produkte den strengen Qualitätskriterien kommerzieller PEG-Produkte entsprechen.

Folglich kann die POxylierte Nanomedizin schnell erforscht werden, was eine sorgfältige Abstimmung der pharmazeutischen Eigenschaften durch die Auswahl der Polymerstruktur ermöglicht.

Die Forschung ist eine Zusammenarbeit zwischen der Universität Leiden (Assistenzprofessor Joachim FR Van Guyse) und dem Innovation Center for NanoMedicine (iCONM; Zentrumsdirektor: Prof. Kazunori Kataoka), einem Forschungsinstitut des Kawasaki Institute of Industrial Promotion (KIIP).