Die Herstellung biologischer Substanzen für die Medizin mithilfe gentechnisch veränderter Hefezellen zeigt neue vielversprechende Ergebnisse in der Grundlagenforschung eines internationalen Forscherteams. Im Jahr 2022 erregten die Forscher internationale Aufmerksamkeit, indem sie den längsten Biosyntheseweg – oder „Fließband“ – aller Zeiten in eine mikrobielle Zellfabrik programmierten und diese so konzipierten, dass sie biologische Substanzen für Krebsmedikamente produziert.
In einem Artikel veröffentlicht im Tagebuch Naturchemische Biologie, „Biosynthese natürlicher und halogenierter pflanzlicher Monoterpen-Indol-Alkaloide in Hefe“ präsentieren die Forscher nun Ergebnisse zur künstlichen Herstellung des natürlich vorkommenden Stoffes Alstonin, der vielversprechende Ergebnisse für den Einsatz bei der Behandlung psychischer Störungen gezeigt hat.
„Die Entwicklung von Arzneimitteln aus natürlichen Pflanzenstoffen ist weit verbreitet. Da Pflanzen diese Stoffe jedoch nicht zur Bekämpfung menschlicher Krankheiten produzieren, besteht häufig die Notwendigkeit, sie zu modifizieren, um sie wirksamer und sicherer zu machen“, sagt Michael Krogh Jensen, ein Senior Forscher an der DTU Biosustain und Mitbegründer des Biotech-Unternehmens Biomia.
Die Forscher hoffen, dass die Hefeplattform eine herausragende Rolle bei der Entdeckung und Entwicklung pflanzlicher Medizin spielen kann.
Weniger Nebenwirkungen für Patienten
Die neuen Forschungsergebnisse belegen, dass die manipulierten Hefezellen neben der Substanz Vinblastin, für die die Forscher im Jahr 2022 Ergebnisse vorlegten, auch andere Stoffe aus der Gruppe der Alkaloide herstellen können. Neben der Produktion der beiden neuen natürlichen Pflanzenstoffe Alstonin und Serpentin produzieren die Forscher haben die Methode weiterentwickelt, um 19 neue abgeleitete Varianten der beiden Substanzen durch einen chemischen Prozess namens Halogenierung herzustellen, der häufig in der Arzneimittelentwicklung eingesetzt wird.
Heutzutage werden bis zu 40 Prozent der in Humanversuchen getesteten Substanzen durch Halogenierung hergestellt.
„Wir haben eine Methode gefunden, um Hefezellen dazu zu bringen, Enzyme zu nutzen und denselben chemischen Prozess durchzuführen, der bei der Halogenierung abläuft. Pflanzen können im Allgemeinen keine natürliche Halogenierung durchführen. Daher ist unsere vielseitige biotechnologische Plattform eine mögliche Methode zur Optimierung und Entwicklung von Pflanzen.“ -basierte Alkaloide, die dann zur Herstellung von Arzneimitteln beispielsweise gegen Schizophrenie verwendet werden können, bei denen es bei der Verwendung vorhandener Arzneimittel viele negative Nebenwirkungen wie Schlaflosigkeit, Gewichtszunahme und verminderte Immunität gibt“, sagt Michael Krogh Jensen.
Die Forscher schufen die hefebasierten Zellfabriken, indem sie eine große Anzahl von Genen aus Pflanzen einfügten, die die Biosynthese natürlicher Pflanzenstoffe erzeugen können. Darüber hinaus fügten sie Enzyme aus Bakterien zur Halogenierung dieser Naturstoffe ein und testeten die Herstellung in Hefe.
Nach der Umwandlung in Serpentin und Alstonin wurden die Stoffe gereinigt. Anschließend testeten die Forscher ihre Struktur – mithilfe einer NMR-Analyse (Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy), bei der die Zusammensetzung von Atomen untersucht wird – und untersuchten ihre Bioaktivität in einer Zelllinie von Affen.
Die Erforschung der neuen hefebasierten Produktion der halogenierten pflanzlichen Naturstoffe und der 19 Varianten befindet sich noch in einem frühen Stadium, in dem die Forscher nun die besten Kandidaten für die Behandlung psychischer Störungen finden. Anschließend müssen die Kandidaten auf die Prüfung in klinischen Studien vorbereitet werden. Bestenfalls rechnet Michael Krogh Jensen damit, im Jahr 2026 aus Alstonin gewonnene Substanzen in klinische Studien schicken zu können.
Auch wenn die klinischen Studien vielversprechende Ergebnisse gegen Schizophrenie oder andere psychische Störungen zeigen, wird es noch mindestens zehn Jahre dauern, bis die Forschung zu neuen Medikamenten führen kann, die in der Apotheke erhältlich sind.
Mehr Informationen:
Samuel A. Bradley et al., Biosynthese natürlicher und halogenierter pflanzlicher Monoterpen-Indol-Alkaloide in Hefe, Naturchemische Biologie (2023). DOI: 10.1038/s41589-023-01430-2