Erforschung der Zusammenhänge zwischen den positiven und pathologischen Wirkungen eines rätselhaften Proteins

Serumamyloid A (SAA) ist eine Familie alter Proteine, die vom heutigen Menschen vor einer halben Milliarde Jahren bis hin zu Seegurken und Austern zurückverfolgt werden können. Eine neue Studie von Forschern der Chobanian & Avedisian School of Medicine der Boston University untersucht den Zusammenhang zwischen der dualen Natur dieses kleinen Plasmaproteins: wie es toxische Rückstände aus Wunden und Entzündungsherden entfernt, aber auch seine Rolle bei der Bildung von faserigen Ablagerungen das pathologische Amyloid in lebenswichtigen Organen wie Niere und Leber bei der lebensbedrohlichen Krankheit AA-Amyloidose.

„Diese Arbeit hat gezeigt, dass SAA als universelles Proteinreinigungsmittel wirksamer als Galle wirkt“, sagte Shobini Jayaraman, Ph.D., leitender Wissenschaftler in Pharmakologie, Physiologie und Biophysik und Hauptautor dieser Studie.

Jayaraman zeigte, dass SAA Lipide schnell löslich macht und sie in Nanopartikel umwandelt, die von Enzymen weiter abgebaut und von Zellen abtransportiert werden können.

„Dieser Befund untermauert unsere Theorie, dass SAA Zellmembrantrümmer von Verletzungs- und Entzündungsstellen bei Tieren und Menschen entfernt“, sagte Olga Gursky, Ph.D., Professorin für Pharmakologie, Physiologie und Biophysik, die leitende Autorin der Studie und der Hauptforscher des NIH-Stipendiums, das diese Forschung unterstützt.

Amyloidose tritt auf, wenn sich die Struktur von Proteinen im Körper verändert und sich Fibrillenklumpen auf Organen und Geweben bilden. AA-Amyloidose ist eine Hauptkomplikation, wenn der SAA-Spiegel im Blut als Reaktion auf eine langanhaltende Infektion oder chronische Entzündung ansteigt. Die BU-Forscher gingen davon aus, dass die stabile Bindung von SAA an Lipid-Nanopartikel die Bildung pathologischer Amyloide verhindert, Lipasen (Enzyme, die bei der Fettverdauung und Membranclearance helfen) diese Bindung jedoch beeinträchtigen können.

Die Studie ergab, dass sekretorische Phospholipase A2, ein entzündliches Enzym, das zusammen mit SAA im Blut ansteigt und synergistisch mit diesem bei der Entfernung von Zellmembrantrümmern wirkt, auch die Ablagerung von SAA-Amyloid fördern kann, sagte Jayaraman.

Die Forscher verwendeten rekombinantes murines oder menschliches SAA. Sie testeten die Löslichkeit und Nanopartikelbildung und analysierten mithilfe von Proteinspektroskopie, Elektronenmikroskopie, Chromatographie und biochemischen Tests die verschiedenen Komplexe, die unter Laborbedingungen hergestellt wurden, die nachahmen, was im Körper geschieht.

Die duale Natur von Proteinen, die sowohl Lipide transportieren als auch Amyloide bilden, kommt bei anderen Krankheiten vor, beispielsweise beim Alzheimer-Amyloid-Beta-Peptid. Apolipoprotein AI, das Hauptprotein im „guten Cholesterin“, kann auch pathologische Amyloide bilden, die zu Arteriosklerose und systemischer Amyloidose führen, sagte Gursky.

„Wir hoffen, dass unsere Studie dazu beitragen wird, AA-Amyloidose besser zu verstehen und zu behandeln. Wichtige Ergebnisse können auf andere Amyloiderkrankungen übertragen werden, bei denen es sich um lebensbedrohliche, unheilbare Krankheiten handelt, von denen Millionen von Patienten weltweit betroffen sind“, sagten die Forscher.

Diese Ergebnisse erscheinen online im Zeitschrift für Lipidforschung. Zu den weiteren BU-Forschern, die an der Studie arbeiteten, gehörten Angela Urdaneta, Ph.D., und Esther Bullitt, Ph.D. An der Studie war auch Marcus Fändrich, Direktor des Instituts für Proteinbiochemie der Universität Ulm in Deutschland, beteiligt.