Erforschen Sie die Grenzen einer neuen Art von Chemotherapie

Chemotherapie ist scheiße. Die Behandlungen haben im Allgemeinen schreckliche Nebenwirkungen, und es ist kein Geheimnis, dass die beteiligten Medikamente oft sowohl für den Patienten als auch für seinen Krebs toxisch sind. Die Idee ist, dass, da Krebs so schnell wächst, die Chemotherapie die Krankheit abtötet, bevor ihre Nebenwirkungen den Patienten töten. Deshalb suchen Wissenschaftler und Ärzte ständig nach wirksameren Therapien.

Ein Team unter der Leitung von Forschern der UC Santa Barbara und Mitarbeitern der UC San Francisco und des Baylor College of Medicine hat zwei Verbindungen identifiziert, die wirksamer und weniger toxisch sind als aktuelle Leukämietherapien. Die Moleküle wirken anders als herkömmliche Krebsbehandlungen und könnten die Grundlage für eine völlig neue Klasse von Medikamenten bilden. Darüber hinaus werden die Verbindungen bereits zur Behandlung anderer Krankheiten eingesetzt, was den bürokratischen Aufwand für die Anpassung an Leukämie oder sogar die Off-Label-Verschreibung drastisch reduziert. Die Ergebnisse erscheinen in der Zeitschrift für Medizinische Chemie.

„Unsere Arbeit an einem Enzym, das bei Leukämiepatienten mutiert ist, hat zur Entdeckung eines völlig neuen Weges zur Regulierung dieses Enzyms geführt, sowie zu neuen Molekülen, die wirksamer und weniger toxisch für menschliche Zellen sind“, sagte UC Santa Barbara Distinguished Professor Norbert Reich, der korrespondierende Autor der Studie.

Das Epigenom

Alle Zellen in Ihrem Körper enthalten die gleiche DNA oder das gleiche Genom, aber jede verwendet einen anderen Teil dieses Bauplans, je nachdem, um welchen Zelltyp es sich handelt. Dadurch können verschiedene Zellen ihre spezialisierten Funktionen ausführen und dennoch dieselbe Bedienungsanleitung verwenden; Im Wesentlichen verwenden sie nur verschiedene Teile des Handbuchs. Das Epigenom teilt den Zellen mit, wie diese Anweisungen zu verwenden sind. Beispielsweise bestimmen chemische Marker, welche Teile gelesen werden, und bestimmen so das tatsächliche Schicksal einer Zelle.

Das Epigenom einer Zelle wird von einem Enzym (einer Proteinart) namens DNMT1 kopiert und konserviert. Dieses Enzym sorgt zum Beispiel dafür, dass aus einer sich teilenden Leberzelle zwei Leberzellen werden und keine Gehirnzelle.

Aber auch bei Erwachsenen müssen sich einige Zellen in andere Zellarten differenzieren als zuvor. Stammzellen des Knochenmarks sind beispielsweise in der Lage, alle Arten von Blutzellen zu bilden, die sich nicht selbst vermehren. Dies wird von einem anderen Enzym, DNMT3A, kontrolliert.

Das ist alles schön und gut, bis etwas mit DNMT3A schief geht, was dazu führt, dass sich das Knochenmark in abnormale Blutzellen verwandelt. Dies ist ein primäres Ereignis, das zu verschiedenen Formen von Leukämie sowie anderen Krebsarten führt.

Toxische Behandlungen

Die meisten Krebsmedikamente sind darauf ausgelegt, Krebszellen selektiv abzutöten, während gesunde Zellen in Ruhe gelassen werden. Dies ist jedoch äußerst schwierig, weshalb so viele von ihnen äußerst giftig sind. Gegenwärtige Leukämiebehandlungen wie Decitabine binden an DNMT3A auf eine Weise, die es deaktiviert, wodurch das Fortschreiten der Krankheit verlangsamt wird. Sie tun dies, indem sie das aktive Zentrum des Enzyms (im Wesentlichen sein Geschäftsende) verstopfen, um es daran zu hindern, seine Funktion auszuführen.

Leider ist das aktive Zentrum von DNMT3A praktisch identisch mit dem von DNMT1, sodass das Medikament die epigenetische Regulation in allen 30 bis 40 Billionen Zellen des Patienten abschaltet. Dies führt zu einem der größten Engpässe der Pharmaindustrie: Off-Target-Toxizität.

Das Verstopfen des aktiven Zentrums eines Proteins ist eine einfache Möglichkeit, es offline zu nehmen. Aus diesem Grund ist das aktive Zentrum oft der erste Ort, an dem Arzneimitteldesigner bei der Entwicklung neuer Arzneimittel nachsehen, erklärte Reich. Vor etwa acht Jahren beschloss er jedoch, Verbindungen zu untersuchen, die an andere Stellen binden könnten, um Off-Target-Effekte zu vermeiden.

Zusammen arbeiten

Als die Gruppe DNMT3A untersuchte, bemerkte sie etwas Seltsames. Während die meisten dieser epigenetisch verwandten Enzyme für sich alleine arbeiten, bildete DNMT3A immer Komplexe, entweder mit sich selbst oder mit Partnerproteinen. An diesen Komplexen können mehr als 60 verschiedene Partner beteiligt sein, und interessanterweise fungieren sie als Homing Devices, um DNMT3A anzuweisen, bestimmte Gene zu kontrollieren.

Frühe Arbeiten im Reich-Labor unter der Leitung der ehemaligen Doktorandin Celeste Holz-Schietinger zeigten, dass die Störung des Komplexes durch Mutationen seine Fähigkeit, der DNA chemische Marker hinzuzufügen, nicht beeinträchtigte. Der DNMT3A verhielt sich jedoch anders, wenn er allein oder in einem einfachen Paar war; es ging nicht darum, auf der DNA zu bleiben und eine Stelle nach der anderen zu markieren, was für ihre normale Zellfunktion unerlässlich ist.

Etwa zur gleichen Zeit, die New England Journal of Medicine ging tief in die Mutationen ein, die bei Leukämiepatienten vorhanden sind. Die Autoren dieser Studie fanden heraus, dass die häufigsten Mutationen bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie im DNMT3A-Gen liegen. Überraschenderweise hatte Holz-Schietinger genau dieselben Mutationen untersucht. Das Team hatte nun eine direkte Verbindung zwischen DNMT3A und den epigenetischen Veränderungen, die zu akuter myeloischer Leukämie führen.

Entdeckung einer neuen Behandlung

Reich und seine Gruppe begannen sich für die Identifizierung von Medikamenten zu interessieren, die die Bildung von DNMT3A-Komplexen stören könnten, die in Krebszellen vorkommen. Sie erhielten eine chemische Bibliothek mit 1.500 zuvor untersuchten Medikamenten und identifizierten zwei, die die Wechselwirkungen von DNMT3A mit Partnerproteinen (Protein-Protein-Inhibitoren oder PPIs) stören.

Darüber hinaus binden diese beiden Medikamente nicht an das aktive Zentrum des Proteins, sodass sie DNMT1 bei der Arbeit in allen anderen Körperzellen nicht beeinflussen. „Diese Selektivität ist genau das, was ich mit den Studenten dieses Projekts entdecken wollte“, sagte Reich.

Diese Medikamente sind mehr als nur ein potenzieller Durchbruch in der Leukämiebehandlung. Sie sind eine völlig neue Klasse von Medikamenten: Protein-Protein-Hemmer, die auf einen Teil des Enzyms abseits seines aktiven Zentrums abzielen. „Eine allosterische PPI wurde noch nie zuvor durchgeführt, zumindest nicht für ein epigenetisches Arzneimittelziel“, sagte Reich. „Als wir das Ergebnis bekamen, hat es mir wirklich ein Lächeln ins Gesicht gezaubert.“

Diese Leistung ist keine Kleinigkeit. „Die Entwicklung kleiner Moleküle, die Protein-Protein-Wechselwirkungen unterbrechen, hat sich als schwierig erwiesen“, bemerkte Hauptautor Jonathan Sandoval von der UC San Francisco, ein ehemaliger Doktorand in Reichs Labor. „Dies sind die ersten bekannten Inhibitoren von DNMT3A, die Protein-Protein-Wechselwirkungen stören.“

Die beiden vom Team identifizierten Verbindungen wurden bereits klinisch für andere Krankheiten eingesetzt. Dies eliminiert viele Kosten, Tests und Bürokratie, die mit der Entwicklung zu Leukämietherapien verbunden sind. Tatsächlich könnten Onkologen diese Medikamente Patienten bereits jetzt off-label verschreiben.

Auf Erfolg bauen

Es gibt jedoch noch mehr über diesen neuen Ansatz zu verstehen. Das Team möchte mehr darüber erfahren, wie Protein-Protein-Inhibitoren DNMT3A-Komplexe in gesunden Knochenmarkszellen beeinflussen. Reich arbeitet mit dem Chemieprofessor Tom Pettus von der UC Santa Barbara und einem gemeinsamen Doktoranden von ihnen, Ivan Hernandez, zusammen. „Wir nehmen Änderungen an den Medikamenten vor, um zu sehen, ob wir die Selektivität und Wirksamkeit noch weiter verbessern können“, sagte Reich.

Es gibt auch mehr über die Langzeitwirkung der Medikamente zu erfahren. Da die Verbindungen direkt auf die Enzyme einwirken, verändern sie möglicherweise nicht die zugrunde liegenden Mutationen, die den Krebs verursachen. Dieser Vorbehalt wirkt sich darauf aus, wie Ärzte diese Medikamente anwenden können. „Ein Ansatz ist, dass ein Patient weiterhin niedrige Dosen erhält“, sagte Reich. „Alternativ könnte unser Ansatz mit anderen Behandlungen verwendet werden, vielleicht um die Tumorlast auf einen Punkt zu senken, an dem ein Abbruch der Behandlung eine Option ist.“

Reich räumt auch ein, dass das Team erst noch herausfinden muss, welche Wirkung die PPIs langfristig auf die Differenzierung des Knochenmarks haben. Sie sind neugierig, ob die Medikamente eine Art zelluläres Gedächtnis hervorrufen können, das Probleme auf epigenetischer oder genetischer Ebene mildern könnte.

Allerdings ist Reich von ihrer Entdeckung beflügelt. „Indem wir nicht auf das aktive Zentrum von DNMT3A abzielen, sind wir bereits meilenweit über dem derzeit verwendeten Medikament Decitabine, das definitiv zytotoxisch ist, hinaus“, sagte er und fügte hinzu, dass diese Art von Ansatz auch auf andere Krebsarten zugeschnitten werden könnte.