Die Stereochemie oder die Untersuchung der räumlichen Anordnung der Atome in einem Molekül ist eine stark erforschte Teildisziplin der organischen Chemie. Sie hat zur Synthese zahlreicher chiraler Verbindungen geführt – Verbindungen mit nicht überlagerbaren Spiegelbildern oder Enantiomeren – die Anwendungen in Bereichen gefunden haben, die von der Biosensorik bis zur Nanotechnologie und Arzneimittelabgabe reichen.
Beispielsweise werden deuterierte (deuteriumhaltige) isotopische chirale Verbindungen, von denen die meisten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom tragen, weithin als Sondenmoleküle für die mechanistische Untersuchung biochemischer und synthetischer Reaktionen verwendet.
Im Gegensatz zu bekannten zentralchiralen deuterierten Verbindungen sind isotopische Atropisomere, also Verbindungen, die durch sterisch gehinderte Rotation um eine Einfachbindung entstehen, sehr selten. Bisher wurde noch nicht über isotopische Atropisomere mit hoher Rotationsstabilität und stereochemischer Reinheit berichtet.
Der Nachweis isotopischer chiraler Verbindungen ist im Allgemeinen aufgrund der winzigen Unterschiede zwischen den chemischen und physikalischen Eigenschaften ihrer H- und D-Atome schwierig. Bei Atropisomeren wird diese Schwierigkeit durch ihre geringe Rotationsstabilität und den räumlichen Abstand zwischen ihren H- und D-Atomen noch verstärkt.
Kürzlich führte ein Forscherteam aus Japan, darunter Professor Osamu Kitagawa vom Shibaura Institute of Technology und seine Studenten Shota Miwa und Ryunosuke Senda, eine Studie zur Synthese isotopischer Atropisomere mit hoher Rotationsstabilität und optischer Reinheit durch. Ihre Arbeit, veröffentlicht in Das Journal of Organic Chemistry am 10. Oktober 2022 wurde aus über tausend Veröffentlichungen in dieser Zeitschrift als einer der vier vorgestellten Artikel des Jahres 2022 ausgewählt.
„Ich war schon immer daran interessiert, organische Moleküle mit einzigartigen Strukturen herzustellen. Besonders neugierig war ich auf die Verifizierung von rotationsstabilen isotopischen Atropisomeren“, sagt Dr. Kitagawa, während er seine Motivation hinter der Studie erörtert.
Für die Studie verwendete das Team NC-axial-chirales 3-(2-Brom-4,6-dimethylphenyl)-2-ethylchinazolin-4-on – eine racemische Mischung, dh eine Mischung, die gleiche Mengen von links und rechts enthält Enantiomere. Zunächst führten sie eine kinetische optische Trennung des racemischen Gemischs durch eine chirale Palladium-katalysierte Hydrodebromierungsreaktion durch, gefolgt von einer optischen Reinigung, um optisch reine Enantiomere zu erhalten.
Anschließend ergab eine Suzuki-Miyaura-Kreuzkupplung der Enantiomere mit CD3B(OH)2 die gewünschten 3-(2-CD3-6-Methylphenyl)chinazolin-4-one mit einer leichten optischen Drehung. Da die hergestellten Enantiomere jedoch nicht durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) unter Verwendung einer chiralen Säule getrennt werden konnten, wurden ihre optische Reinheit und Rotationsstabilität nicht bestimmt. Dies veranlasste das Team zur Herstellung der diastereomeren Chinazolinon-Derivate.
Als Ergebnis wurden die diastereomeren 3-(2-Trideuteriomethyl-4,6-dimethylphenyl)-2-(1-phenylpropan-2-yl)chinazolin-4-one mit Atropisomerie und chiralem Kohlenstoff hergestellt.
Durch kernmagnetische Protonenresonanz (NMR)-Messungen entdeckte das Team einen deutlichen Unterschied von ortho-Methylwasserstoffen zwischen den Diastereomeren (die Isotopen-Atropisomerie basierend auf der CH3/CD3-Unterscheidung). Außerdem fanden sie heraus, dass die hergestellten diastereomeren Chinazolinone eine hohe Enantio- und Diastereomerenreinheit und eine hohe Rotationsstabilität aufweisen.
„Unsere Arbeit ist die erste, die die asymmetrische Synthese von Isotopen-Atropisomeren demonstriert und die rotationsstabile Isotopen-Atropisomerie verifiziert. Diese Ergebnisse könnten zu vorläufig sein, um bald zu realen Anwendungen beizutragen. Ich hoffe jedoch aufrichtig, dass sich weitere Wissenschaftler von unserer Arbeit inspirieren lassen.“ und zu ähnlichen Forschungen beitragen“, schließt Dr. Kitagawa, während er die Relevanz dieser Ergebnisse diskutiert.
Shota Miwa et al, Asymmetric Synthesis of Isotopic Atropisomers based on ortho-CH3/CD3 Discrimination and Their Structural Properties, Das Journal of Organic Chemistry (2022). DOI: 10.1021/acs.joc.2c02185
Bereitgestellt vom Shibaura Institute of Technology