In einer soeben erschienenen Arbeit in ACS-Katalysestellt die Forschungsgruppe Biokatalyse am Van ‚t Hoff-Institut für molekulare Synthese der Universität Amsterdam eine vielseitige Methode zur Synthese von primären, sekundären und tertiären Aminen mit zwei stereogenen Zentren vor.
Unter Verwendung einer biokatalytischen Enzymkaskade, die En-Reduktasen (EReds) entweder mit Imin-Reduktasen oder reduktiven Aminasen (IReds/RedAms) zur Umwandlung von α,β-ungesättigten Ketonen kombiniert, berichten sie über eine hervorragende Stereoselektivität und eine sehr hohe chemische Reinheit. Die Arbeit, die von den Forschern Tanja Knaus und Francesco Mutti mit einem Beitrag von Maria Luisa Corrado durchgeführt wurde, wird auf dem Cover der Printausgabe der Zeitschrift erscheinen.
Chirale Amine sind wichtige Moleküle in der Chemie, insbesondere für die Synthese von pharmazeutischen Wirkstoffen (APIs). Am Van ‚t Hoff Institute for Molecular Sciences erforscht die Forschungsgruppe Biokatalyse seit 2015 den Einsatz von Enzymen für die atomeffiziente, nachhaltige und hochselektive Synthese von chiralen Aminen. Da diese Amine ein stereogenes Zentrum enthalten, besteht eine Hauptherausforderung bei der Entwicklung solcher biokatalytischer Umwandlungswege darin sicherzustellen, dass eines von zwei möglichen Enantiomeren in ausreichend hoher chemischer Reinheit und Selektivität hergestellt wird. Im Laufe der Jahre hat die Gruppe einige bemerkenswerte Erfolge auf diesem Gebiet gemeldet, wobei sowohl natürlich vorkommende als auch aus der Natur stammende (dh künstlich hergestellte) Enzyme angewendet wurden.
Die jetzt veröffentlichte Studie in ACS-Katalyse stellt einen bedeutenden Fortschritt dar, nicht nur für das Portfolio der Gruppe, sondern auch für den Bereich der biokatalytischen Umwandlung im Allgemeinen. Es befasst sich mit der Schwierigkeit, dass viele Pharmazeutika Amine mit zwei (oder sogar mehr) stereogenen Zentren enthalten. Die biokatalytische Synthese solcher Amine erfordert eine überlegene stereochemische Erkennung, damit das gewünschte Stereoisomer aus vier möglichen erhalten werden kann.
Zugang zu allen Stereoisomeren zusammen mit nachhaltiger Synthese
Durch Ausnutzung der En-Reduktase/Imin-Reduktase-Kaskade konnten in vielen Fällen alle vier möglichen Amin-Stereoisomere mit ausgezeichneter Selektivität (dh ein Stereoisomer wurde aus den vier möglichen für eine gegebene Reaktion erhalten) und mit sehr hoher chemischer Reinheit synthetisiert werden (dh es wurden keine anderen Produkte gebildet). Tatsächlich konnte bei der Reaktion das gewünschte Stereoisomer in einer chemischen und optischen Reinheit von über 99,8 % erhalten werden und die Bildung möglicher Nebenprodukte wie Aminoalkene wurde vermieden.
Im Allgemeinen ermöglicht die entwickelte Kaskadenstrategie eine nachhaltige chemische Synthese durch Minimierung der Anzahl an Reagenzien und des erzeugten chemischen Abfalls. Tatsächlich ist das einzige verwendete Reagenz Ammonium- oder Alkylammoniumformiat, das als Aminodonor, als Quelle für Reduktionsäquivalente (dh das Formiat-Gegenanion) und als wässriges Puffersalz dient. Dies wurde durch den Einbau einer neuartigen NADP-abhängigen Formiat-Dehydrogenase (FDH) in die Kaskadenreaktion ermöglicht.
Zukünftige Forschung wird sich auf die Entwicklung und Entdeckung von mehr EReds und IReds konzentrieren, die komplementäre Stereoselektivität, verbesserte Stabilität und einen breiteren Substratbereich besitzen. Solche Forschungsbemühungen werden den Einfluss der biokatalytischen Retrosynthese auf die nachhaltige Synthese von chiralen organischen Molekülen mit mehreren stereogenen Zentren erhöhen.
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Tanja Knaus et al, Biokatalytische Eintopfsynthese von primären, sekundären und tertiären Aminen mit zwei Stereozentren aus α,β-ungesättigten Ketonen unter Verwendung von Alkylammoniumformiat, ACS-Katalyse (2022). DOI: 10.1021/acscatal.2c03052