Forscher haben Analoga eines neuen Antibiotikums entwickelt und synthetisiert, das gegen multiresistente Bakterien wirksam ist und eine neue Front im Kampf gegen diese Infektionen eröffnet.
Antibiotika sind lebenswichtige Medikamente bei der Behandlung einer Reihe von bakteriellen Erkrankungen. Aufgrund der anhaltenden Überbeanspruchung und des Missbrauchs steigt jedoch die Zahl der Bakterienstämme, die gegen mehrere Antibiotika resistent sind, und betrifft Millionen von Menschen weltweit. Die Entwicklung neuer antibakterieller Verbindungen, die auf mehrere arzneimittelresistente Bakterien abzielen, ist ebenfalls ein aktives Forschungsgebiet, damit dieses wachsende Problem kontrolliert werden kann.
Ein Team unter der Leitung von Professor Satoshi Ichikawa von der Universität Hokkaido hat an der Entwicklung neuer antibakterieller Mittel gearbeitet. Ihre neueste Forschung, veröffentlicht in der Zeitschrift Naturkommunikationdetailliert die Entwicklung einer hochwirksamen antibakteriellen Verbindung, die gegen die häufigsten multiresistenten Bakterien wirksam ist.
Das Team arbeitete an einer Klasse antibakterieller Verbindungen namens Sphaerimicine. Diese Verbindungen blockieren die Funktion eines Proteins in den Bakterien namens MraY. MraY ist essentiell für die Vermehrung von Bakterien und spielt eine Rolle bei der Synthese der bakteriellen Zellwand; es ist auch kein Angriffspunkt der gegenwärtig erhältlichen kommerziellen Antibiotika.
„Sphaerimicine sind biologische Verbindungen und haben sehr komplexe Strukturen“, erklärte Ichikawa, ein korrespondierender Autor der Studie. „Wir wollten Analoga zu diesem Molekül entwickeln, die einfacher herzustellen sind und gleichzeitig wirksamer gegen MraY werden und so seine antibakterielle Aktivität erhöhen. Das von uns entwickelte Medikament war gegen Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) und Vancomycin-resistente Enterococcus wirksam faecium (VRE), zwei der häufigeren multiresistenten Bakterien.“
Das Team analysierte die Strukturen von Sphaerimicin A durch molekulare Modellierung mit Unterstützung durch Berechnungen und entwarf und synthetisierte zwei Analoga von Sphaerimicin, SPM1 und SPM2. Diese Analoga erwiesen sich als wirksam gegen grampositive Bakterien.
Anschließend bestimmten sie die Struktur von SPM1, das an MraY gebunden war. Indem sie diese Struktur untersuchten und sie mit der ähnlicher antibakterieller Wirkstoffe verglichen, ermittelten sie, wie die Moleküle weiter vereinfacht werden können. Sie waren erfolgreich bei der Entwicklung eines einfacheren Analogons, SPM3, dessen Aktivität ähnlich der von SPM1 war.
Zusätzlich zu ihrer Wirksamkeit gegen MRSA und VRE waren die SPMs auch wirksam gegen Mycobacterium tuberculosis, das Bakterium, das Tuberkulose verursacht und das über multiresistente Stämme verfügt.
„Unser bedeutendster Beitrag ist die Konstruktion des Kernskeletts von Sphaerimicin, das verwendet werden kann, um weitere antibakterielle Wirkstoffe zu entwickeln, die auf MraY und damit auf multiresistente Stämme abzielen. Sphaerimicin ist am vielversprechendsten, da MraY auch in gramnegativen Bakterien vorhanden ist“, schloss Ichikawa . Zukünftige Arbeiten werden die Optimierung der derzeit entwickelten SPM-Moleküle und die Entwicklung von Sphaerimicin-haltigen Antibiotika-Kombinationen umfassen, um auf ein breiteres Spektrum von Bakterien abzuzielen.
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Satoshi Ichikawa et al, Synthese makrozyklischer Nukleosid-Antibiotika und ihre Wechselwirkungen mit MraY, Naturkommunikation (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-35227-z