Bei den „Amerithrax“-Angriffen im Jahr 2001 wurden Anthrax-verursachende Sporen per Post an Medien und Mitglieder des Kongresses verschickt, wodurch mindestens 22 Menschen krank wurden und fünf Menschen starben. Antibiotikaresistente Bakterienstämme geben zunehmend Anlass zur Sorge, und Forscher bereiten sich darauf vor, dagegen anzukämpfen. Jetzt meldet sich ein Team ACS-Infektionskrankheiten hat einen Schritt in Richtung der Entwicklung eines Therapeutikums gemacht, das die Infektion bei Mäusen ohne Antibiotika behandeln kann.
Bacillus anthracis ist eine Bakterienart, die durch den Kontakt mit ihren Sporen, entweder durch Verschlucken, Einatmen oder einen Schnitt in die Haut, zu einer Anthrax-Infektion führen kann. Die Infektion kann zu Atembeschwerden, Hautgeschwüren oder sogar zum Tod führen. Obwohl es Antibiotika gegen Anthrax-Infektionen gibt, können im Laufe der Zeit Resistenzen gegen diese Medikamente auftreten.
Eine Art von B. anthracis, der so genannte Ames-Stamm, ist besonders virulent, weil sie sich in eine schützende Kapsel aus Poly-D-Glutaminsäure einhüllen kann, die wie ein Tarnmantel wirkt und den Bakterien hilft, dem menschlichen Immunsystem zu entkommen. Ein B.-anthracis-Enzym namens CapD verankert das Kapselmaterial an den Bakterien, aber frühere Studien haben berichtet, dass das Enzym so manipuliert werden kann, dass es stattdessen die Kapsel abbaut, wodurch die Bakterien anfällig für das Immunsystem werden. Studien haben auch gezeigt, dass die Versorgung von Mäusen mit dem manipulierten CapD bei der Behandlung einer Ames-Stamm-Milzbrandinfektion ohne den Einsatz von Antibiotika helfen kann. Darüber hinaus haben Patricia Legler und Kollegen gezeigt, dass die Zugabe von Polyethylenglykol (PEG) zu dieser Version von CapD dazu beitragen kann, dass das Enzym länger haften bleibt, was das Überleben der Maus erhöht. In dieser Studie wollte das Team die Behandlung noch weiter optimieren.
Um die Lebensdauer des überarbeiteten Enzyms im Körper zu verbessern und eine größere Wirkung zu erzielen, fügten die Forscher PEG hinzu und fusionierten das CapD-Protein mit einem Teil eines Maus-Antikörpers. Dies führte dazu, dass zwei CapD-Enzyme aneinander gebunden wurden, was seine Kapselbindungskraft im Wesentlichen verdoppeln würde. Die Forscher erstellten mehrere Versionen des Enzyms und unterzogen sie vielen Optimierungsrunden, indem sie verschiedene Segmente löschten und einfügten, bis sie eine Sequenz erreichten, die sowohl ihre 3D-Form beibehielt als auch in einem Bereich von pH-Werten wie erwartet funktionierte. Bei Tests in einem Mausmodell hielt dieses Konstrukt länger als die vorherige Version ohne den fusionierten Antikörper, obwohl es eine reduzierte Aktivität aufwies. Die Forscher sagen, dass mehr Forschung erforderlich ist, um das ideale Konstrukt herzustellen, aber die Ergebnisse sind ein wichtiger Schritt hin zu einer besseren Behandlung gegen antibiotikaresistente B. anthracis-Stämme.
Entwicklung einer Fc-Fusion eines kapselabbauenden Enzyms zur Behandlung von Anthrax, ACS-Infektionskrankheiten (2022). DOI: 10.1021/acsinfecdis.2c00227