Durch die Untersuchung, wie sich Enzyme innerhalb einer Zelle von einem Membrankompartiment zum anderen bewegen, haben Wissenschaftler der University of Illinois Chicago einen Weg gefunden, zelluläre Proteine, die bei vielen Krankheiten eine Rolle spielen, besser anzugreifen.
Ihre Ergebnisse, veröffentlicht in a Zellberichte Papier mit dem Titel „Palmitoylation and PDE6δ regulator-membran-compartment-specific substrat ubiquitylation and degradation“ haben Auswirkungen auf die Entwicklung neuer Therapien.
Der Hauptautor Shafi Kuchay, Assistenzprofessor für Biochemie und Molekulargenetik am College of Medicine und Mitglied des Krebszentrums der Universität von Illinois an der UIC, sagte, dass die meisten gängigen Medikamente wirken, indem sie auf Proteine abzielen, die sich an den Membranen von Zellen befinden. Viele dieser Proteine können durch übermäßige Aktivität Krankheiten verursachen. Leider blockieren die meisten derzeit verfügbaren Medikamente nur die Aktivität der schädlichen Proteine, und obwohl sie kurzfristig hilfreich sind, können sich im Laufe der Zeit Resistenzen gegen die Medikamente entwickeln.
„Wir sind daran interessiert zu verstehen, wie und warum Ubiquitin-Ligase-Enzyme, die natürlicherweise Proteine abbauen können, sich in den Zellkompartimenten bewegen und in der Lage sind, sehr spezifische Proteine zum Abbau zu finden“, sagte Kuchay. „Wir wollen diesen natürlichen Prozess nutzen, damit wir Ubiquitin-Ligase-Enzyme wiederverwenden können, um problematische Proteine, die zu Krankheiten führen, vollständig zu entfernen, anstatt nur ihre Aktivität zu blockieren.“
Die Forscher untersuchten ein Ubiquitin-Ligase-Enzym namens FBXL2, von dem bekannt ist, dass es Proteine in verschiedenen Kompartimenten der Zellmembran abbaut. Sie fanden heraus, dass sie durch das Anbringen oder Ablösen eines Fettmoleküls oder Lipids an FBXL2 – ein Prozess, der als Palmitoylierung und Depalmitoylierung bezeichnet wird – bestimmen konnten, wohin das FBXL2 ging.
Unter Verwendung von tierischen Zellen fanden sie heraus, dass FBXL2 sich bewegen würde, um Proteine in einem bestimmten Zellmembrankompartiment abzubauen, wenn das Lipid angelagert wäre. Im abgetrennten Zustand würde sich FBXL2 in andere Fächer bewegen. Sie entdeckten auch, dass für die Beförderung von lipidmodifiziertem FBXL2 in Membrankompartimente in der wässrigen Zellumgebung ein Transportprotein namens PDE6D verwendet wurde, von dem bekannt ist, dass es die Lipidmodifikationen abschirmt.
„Wir können dieses Lipid-Modifikationssignal so manipulieren, dass es die Ubiquitin-Ligase anleitet, den Proteinabbau in einem bestimmten Kompartiment der Zelle zu induzieren, was unserer Meinung nach das Potenzial hat, Medikamente sicherer und wirksamer zu machen“, sagte Kuchay.
Zusammengenommen bedeuten diese Ergebnisse, dass Arzneimittelwirkungen auf bestimmte Regionen einer Zelle beschränkt werden können und Ubiquitin-Ligase-Enzyme besser auf problematische Proteine gerichtet werden können, um sie zu zerstören, um die Arzneimittelwirksamkeit zu verbessern. Die Forscher glauben, dass die Entführung dieser Ligasen eine besondere Bedeutung bei der Entwicklung von Behandlungen für bestimmte Arten von Krebs oder neurodegenerativen Erkrankungen hat.
UIC-Student David Liang, ein Student am College of Liberal Arts and Sciences, ist der Erstautor der Abhandlung. Weitere Co-Autoren sind Liping Jiang, Sameer Ahmed Bhat, Sonia Missiroli, Mariasole Perrone, Angela Lauriola, Ritika Adhikari, Anish Gudur, Zahra Vasi, Ian Ahearn, Daniele Guardavaccaro, Carlotta Giorgi und Mark Philips.
Mehr Informationen:
David Liang et al, Palmitoylierung und PDE6δ regulieren die membrankompartimentspezifische Ubiquitylierung und den Abbau von Substraten, Zellberichte (2023). DOI: 10.1016/j.celrep.2023.111999