Eine aktuelle Studie eines internationalen Forscherteams hat eine spannende Entdeckung darüber gemacht, wie sich unsere Zellen in Stresssituationen verteidigen. Die Studie, veröffentlicht in EMBO-Berichte, zeigt, dass eine winzige Modifikation im genetischen Material, ac4C genannt, als entscheidender Verteidiger fungiert und Zellen dabei hilft, schützende Speichereinheiten, sogenannte Stressgranula, zu bilden. Diese Stresskörnchen schützen wichtige genetische Anweisungen, wenn die Zelle vor Herausforderungen steht. Die neuen Erkenntnisse könnten dazu beitragen, Aufschluss über relevante molekulare Signalwege zu geben, die bei Krankheiten angegriffen werden könnten.
Stressgranula sind ein integraler Bestandteil der Stressreaktion, die aus mit Proteinen aggregierten nicht-translatierenden mRNAs gebildet wird. Während viel über Stressgranula bekannt ist, sind die Faktoren, die ihre mRNA-Lokalisierung steuern, unvollständig beschrieben. Eine Modifikation der mRNA kann die Eigenschaften der Nukleobasen verändern und Prozesse wie Translation, Spleißen und Lokalisierung einzelner Transkripte beeinflussen.
Die Forscher zeigen, dass die RNA-Modifikation N4-Acetylcytidin (ac4C) auf mRNA mit Transkripten assoziiert, die mit Stress-Granula angereichert sind, und dass Stress-Granula-lokalisierte Transkripte mit ac4C spezifisch translatorisch reguliert werden. Sie zeigen auch, dass ac4C auf mRNA die Lokalisierung von Proteinen an Stressgranula vermitteln kann.
Ihre Ergebnisse legen nahe, dass die Acetylierung von mRNA die Lokalisierung sowohl von stressempfindlichen Transkripten als auch von RNA-bindenden Proteinen an Stresskörnchen reguliert und zu unserem Verständnis der molekularen Mechanismen beiträgt, die für die Bildung von Stresskörnchen verantwortlich sind.
Stressgranula sind membranlose Ansammlungen von mRNA-Protein-Komplexen, die aus mRNAs entstehen, die in der Translationsinitiation stecken bleiben. RNA-Protein-Komplexe sind wichtig für ihre Bildung, und die Mechanismen, die die Bildung von Stressgranula fördern, umfassen sowohl herkömmliche RNA-Protein-Wechselwirkungen als auch Wechselwirkungen, die intrinsisch ungeordnete Regionen von Proteinen umfassen.
Stressgranula wurden ausführlich untersucht, und es ist allgemein anerkannt, dass sie sich bilden, wenn die Translationsinitiierung begrenzt ist, und es wurden verschiedene Rollen für Stressgranula innerhalb der Zelle vorgeschlagen. Während der Auf- und Abbau von Stressgranula durch verschiedene posttranslationale Modifikationen reguliert werden kann, bleibt der Einfluss von RNA-Modifikationen auf deren Bildung, Ausbreitung und Funktion weitgehend unklar.
Kürzlich wurde gezeigt, dass sich die RNA-Modifikation N4-Acetylcytidin (ac4C) auf mRNA ablagert und die Translationseffizienz reguliert. ac4C bleibt in allen Lebensbereichen erhalten und wird durch verschiedene Belastungen induziert. ac4C kommt auf mRNA weniger häufig vor als andere RNA-Modifikationen und aufgrund von Schwierigkeiten bei der präzisen und quantitativen Kartierung sind seine Funktion und sein Vorkommen auf mRNA weiterhin umstritten.
Die Forscher zeigen in ihrer Veröffentlichung, dass ac4C in Stressgranula angereichert ist und dass acetylierte Transkripte als Reaktion auf oxidativen Stress überwiegend in Stressgranula lokalisiert sind. Sie schlagen ein Modell vor, bei dem die Acetylierung von RNA die mRNA-Lokalisierung in Stressgranula beeinflussen kann, teilweise durch Beeinflussung der Translation Freisetzung von mRNA aus dem Ribosom, was neue Erkenntnisse sowohl über die Funktion als auch über die Folgen der mRNA-Acetylierung und den Mechanismus der RNA-Lokalisierung in Stressgranula liefert.
Die Erkenntnisse werden das Verständnis darüber fördern, wie die Zellen auf Stress reagieren und welche Rolle RNA-Modifikationen dabei spielen. Sowohl Stress als auch RNA-Acetylierung haben Auswirkungen auf Krankheiten, und ihre Ergebnisse könnten dazu beitragen, Aufschluss über relevante molekulare Signalwege zu geben, die bei Krankheiten angegriffen werden könnten.
Das Projekt wurde vom Labor von Ulf AV Ørom an der Universität Aarhus in Dänemark geleitet und die Studie erfolgte in Zusammenarbeit mit Forschern der Universität Tartu, der Norwegischen Technischen Universität und dem Max-Planck-Institut für molekulare Genetik in Berlin.
Mehr Informationen:
Pavel Kudrin et al., N4-Acetylcytidin (ac4C) fördert die mRNA-Lokalisierung in Stressgranula, EMBO-Berichte (2024). DOI: 10.1038/s44319-024-00098-6