Entdeckung eines neuen Mechanismus, der die gesunde Alterung unserer Zellen fördern könnte

Alle biologischen Prozesse in unseren Zellen werden ständig überwacht, um die Ansammlung defekter Proteine ​​zu verhindern. Im schlimmsten Fall können solche Eiweißklumpen Krankheiten auslösen. Die Synthese neuer Proteine ​​ist besonders fehleranfällig. Fehlerhafte Proteine ​​müssen dann von unseren Zellen entfernt werden. Bisher war unklar, wie dieser Prozess genau funktioniert.

Forscher um F.-Ulrich Hartl am MPIB haben nun einen neuen Mechanismus entdeckt, der den gezielten Abbau defekter Proteine ​​einleiten kann. Von entscheidender Bedeutung ist dabei das Protein GCN1. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift veröffentlicht Zelle.

Ribosomen sind molekulare Maschinen, die alle Proteine ​​in unseren Zellen produzieren. Der genetische Code eines Organismus wird in die sogenannte Messenger-RNA, kurz mRNA, umgeschrieben. Ribosomen lesen diese Baupläne, um sie in eine Vielzahl von Proteinen zu übersetzen. Sie nähen Aminosäuren sorgfältig zusammen, bis eine lange Kette entsteht, die dann zu einem funktionellen Protein gefaltet wird.

Allerdings kann es dabei auch zu Fehlern kommen, denn nichts im Leben ist frei von Fehlern. Beispielsweise können Ribosomen das STOP-Signal im Bauplan überschreiten und mehr Aminosäuren zusammenbauen als erforderlich. Solche fehlerhaften Proteine ​​können nicht funktionsfähig sein oder, noch schlimmer, diese fehlerhaften Proteine ​​können sich zu Proteinklumpen ansammeln, ein Kennzeichen verschiedener neurodegenerativer Erkrankungen wie Alzheimer oder Parkinson.

Frühere Studien ergaben, dass Zellen die bemerkenswerte Fähigkeit besitzen, solche defekten Proteine ​​zu erkennen und auch zu eliminieren. Der genaue Mechanismus blieb jedoch unbekannt. Um den zugrunde liegenden Clearance-Weg zu entschlüsseln, nutzten die Forscher den Wurm-Modellorganismus C. elegans sowie menschliche Zellen.

Das Feuerwehrprotein verlangt nach Abbau

Als die Wissenschaftler genauer untersuchten, wie defekte Proteine ​​beseitigt werden, stellten sie unerwartet fest, dass auch die mRNA selbst abgebaut wird. Sie vermuteten, dass die problematische mRNA bereits während der Translation am Ribosom erkannt wird. In diesem Zusammenhang fanden die Forscher einen Komplex, von dem bereits bekannt war, dass er beim Abbau von mRNAs eine Rolle spielt. Darüber hinaus entdeckten sie, dass das GCN1-Protein eine wichtige Rolle bei der Initiierung dieses Prozesses spielt.

Wie bei vielen Autos auf einer Straße durchqueren mehrere Ribosomen gleichzeitig eine mRNA, um den Bauplan in Proteine ​​zu übersetzen. Manchmal können Ribosomen wie zwei aufeinander folgende Autos kollidieren, wenn das erste Auto unerwartet bremst, beispielsweise weil eine Katze auf die Straße springt. Das GCN1-Protein verhält sich dann wie ein Feuerwehrmann, der als Ersthelfer am Unfallort ist. Es stabilisiert und sichert die Unfallstelle, um anschließend den Abschleppdienst und die Straßenreinigung zu rufen, die die kollidierten Fahrzeuge abtransportieren und bei Bedarf auch den Straßenbelag erneuern.

Die vom Firefighter-Protein aufgerufenen Komplexe in unseren Zellen bauen die problematische mRNA ab. Doch wie genau erkennt das Protein, dass ein Unfall passiert ist und Abschleppdienst und Straßenreinigung nötig sind?

Profilierung des Feuerwehrproteins

Wichtige Erkenntnisse wurden mithilfe einer Technik namens Selective Ribosome Profiling (SeRP) gewonnen, die es ermöglicht, die genaue Position von Ribosomen auf mRNAs zu bestimmen. Die Forscher suchten danach, wo sich alle an ein Feuerwehrprotein gebundenen Ribosomen befanden, unabhängig davon, ob sie noch fuhren oder bereits in einen Zusammenstoß verwickelt waren. Sie fanden heraus, dass das Firefighter-Protein eingreift, wenn ein Ribosom eine zu lange Aminosäurekette produziert und dabei sein eigentliches STOP-Signal überschritten hat. Da es in dieser Situation vermehrt zu Kollisionen zwischen zwei Ribosomen kommt, ruft das Feuerwehrprotein dann zur Unfallbereinigung auf.

Darüber hinaus fanden die Wissenschaftler heraus, dass das GCN1-Protein nicht nur an der Überwachung von Überlauf-STOP-Signalen beteiligt ist. Insbesondere wurde GCN1 an Ribosomen angereichert, die Membranproteine ​​und Kollagene übersetzen, die für mRNAs kodieren. Eine eingehendere Analyse ergab, dass ein gemeinsames Merkmal, das diese drei Klassen zu Zielen von Feuerwehrleuten macht, sogenannte nicht optimale Codons sind, eine Abfolge von Nukleotiden im Genom, die wie eine Geschwindigkeitsbegrenzung auf der Straße funktionieren. Darüber hinaus fanden sie heraus, dass die Stabilisierung des Ribosomenunfalls durch das Feuerwehrprotein GCN1 auch molekulare Begleitpersonen zum Unfallort ruft. Chaperone sind eine Klasse von Proteinen, die anderen Proteinen helfen, sich richtig zu falten.

Das Feuerwehrprotein unterstützt die gesunde Alterung unserer Zellen

Alter ist ein Risikofaktor für verschiedene Krankheiten. Defekte Proteine ​​treten mit zunehmendem Alter häufiger auf und gefährden die Gesundheit eines Organismus. Es zeigte sich, dass eine Fehlfunktion des Firefighter-Proteins die Lebenserwartung des Modellorganismus C. elegans verkürzen kann. Tatsächlich führte eine solche Fehlfunktion dazu, dass sich bei älteren Würmern mehr Proteine ​​ansammelten und zusammenballten, was möglicherweise neurodegenerative Erkrankungen begünstigt.

In den Experimenten mit menschlichen Zelllinien konnten die Forscher zeigen, dass es auch hier zu Beeinträchtigungen im Management des Proteinhaushalts kommt. Mit den Ergebnissen der Studie hoffen die Wissenschaftler, künftig Wege zu finden, die altersbedingte Ansammlung defekter Proteine ​​zu reduzieren, um neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer oder Parkinson vorzubeugen.