Aufbauend auf ihrer Arbeit über Epigenetik des Alterns und transponierbare Elemente haben die Forscher Dr. Ádám Sturm und Dr. Tibor Vellai von der Eötvös Loránd Universität einen weiteren Fortschritt im Verständnis der molekularen Mechanismen des Alterns erzielt. Ihre neueste Studie, veröffentlicht im Internationale Zeitschrift für Molekularwissenschaftenenthüllt einen neuartigen epigenetischen Mechanismus in der mitochondrialen DNA (mtDNA), der unsere Herangehensweise an die Alterungsforschung und -diagnostik verändern könnte.
In ihren früheren Artikeln „Der Mechanismus des Alterns: Die primäre Rolle transponierbarer Elemente beim Genomzerfall“ und „Downregulation of transposable elements extends lifespan in Caenorhabditis elegans“ haben Dr. Sturm und Dr. Vellai die entscheidende Rolle transposabler Elemente im Alterungsprozess nachgewiesen. Ihre aktuelle Forschung baut auf dieser Grundlage auf und deckt eine neue Ebene der Komplexität der Zellalterung auf.
Das Forschungsteam hat eine bislang unbekannte DNA-Modifikation entdeckt, nämlich N6-Methyladenin (6mA), das sich mit zunehmendem Alter von Organismen zunehmend in der mtDNA ansammelt. Dieses Phänomen wurde bei verschiedenen Arten beobachtet, darunter beim Fadenwurm Caenorhabditis elegans, der Fruchtfliege Drosophila melanogaster und Hunden, was auf einen evolutionär konservierten Mechanismus im Alterungsprozess bei allen Tierarten hindeutet.
„Wir haben etwas entdeckt, das man als ‚mitochondriale epigenetische Uhr‘ bezeichnen könnte“, erklärt Dr. Sturm. „Diese Uhr tickt je nach Lebensspanne des Organismus unterschiedlich schnell und bietet eine neue Perspektive darauf, wie das Altern auf zellulärer Ebene reguliert wird. Es ist faszinierend zu sehen, wie dies mit unserer früheren Arbeit über transponierbare Elemente und Genomstabilität zusammenhängt.“
Um frühere Streitigkeiten über die Existenz der versteckten 6mA-Modifikationsmarkierung in Tiergenomen zu klären, entwickelte das Team eine neue, zuverlässige PCR-basierte Methode zum Nachweis dieser Modifikationen. Diese Technik ermöglicht eine genaue, sequenzspezifische Messung der 6mA-Werte in mtDNA und überwindet damit die Einschränkungen früherer Methoden.
Ein zentrales Ergebnis der Studie war, dass langlebige C. elegans-Mutanten, die doppelt so lange leben wie Wildtypwürmer, 6mA nur halb so schnell ansammeln wie ihre normalen Artgenossen. Diese Beobachtung verbindet die Rate der 6mA-Akkumulation eng mit dem Alterungsprozess und der Lebensspannenregulierung und erinnert an frühere Erkenntnisse des Teams zur Aktivität transponierbarer Elemente und zur Langlebigkeit.
Die Forschung hat auch die enzymatischen Wege aufgeklärt, die für das Hinzufügen und Entfernen von 6mA-Modifikationen in mtDNA verantwortlich sind. Überraschenderweise scheinen dies dieselben Enzyme zu sein, die an der nukleären DNA-Methylierung beteiligt sind, was auf eine koordinierte epigenetische Regulierung über verschiedene Zellkompartimente hinweg hindeutet.
Dr. Vellai sagt: „Unsere Erkenntnisse eröffnen neue Wege zum Verständnis und möglichen Eingriffen in den Alterungsprozess. Diese epigenetische Uhr in mtDNA könnte im Vergleich zu bestehenden Methoden eine zugänglichere und kostengünstigere Möglichkeit zur Messung des biologischen Alters darstellen. In Kombination mit unseren bisherigen Erkenntnissen zu transponierbaren Elementen erhalten wir ein umfassenderes Bild des Alterungsprozesses.“
Die Studie ebnet den Weg für künftige Forschungen darüber, wie Umweltfaktoren, Lebensstilentscheidungen und mögliche Eingriffe die Rate der 6mA-Akkumulation in mtDNA und transponierbarer Elementaktivität beeinflussen könnten. Das Verständnis dieser epigenetischen Veränderungen könnte zu neuen Strategien für ein gesünderes Altern führen und möglicherweise die Gesundheitsspanne verlängern.
Weitere Informationen:
Ádám Sturm et al, N6-Methyladenin reichert sich während des Alterns zunehmend in der mitochondrialen DNA an, Internationale Zeitschrift für Molekularwissenschaften (2023). DOI: 10.3390/ijms241914858