Viele Krankheiten, die das Gehirn und das Nervensystem betreffen, hängen mit der Bildung von Proteinaggregaten oder festen Kondensaten in Zellen aus ihrem flüssigen Kondensat zusammen, über diesen Prozess ist jedoch wenig bekannt.
Dieser Übergang vom flüssigen zum festen Zustand kann die Bildung sogenannter Amyloidfibrillen auslösen. Diese können weiterhin Plaques in Neuronen bilden, die neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer verursachen.
Biomedizinische Ingenieure der University of Sydney haben nun in Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern der University of Cambridge und der Harvard University hochentwickelte optische Techniken entwickelt, um den Prozess, durch den sich diese Proteinaggregate bilden, aus nächster Nähe zu überwachen.
Durch das Testen eines Proteins, das mit der amyotrophen Lateralsklerose – der ALS-Krankheit, von der der Astrophysiker Professor Stephen Hawking betroffen war – in Zusammenhang steht, überwachten die Ingenieure aus Sydney den Übergang dieses Proteins von seiner flüssigen in die feste Phase genau.
„Dies ist aus grundlegender Sicht ein großer Schritt vorwärts zum Verständnis der Entstehung neurogenerativer Erkrankungen“, sagte Dr. Yi Shen, Hauptautor der im veröffentlichten Studie Verfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaften (PNAS).
„Wir können jetzt den Übergang dieser kritischen Proteine von flüssig zu fest im Nanomaßstab – einem Millionstel Meter im Maßstab – direkt beobachten“, sagte Dr. Daniele Vigolo, Dozent an der School of Biomedical Engineering und Mitglied der Universität des Sydney Nano Institute.
Konfokaler 3D-Mikroskopiescan eines 24 Stunden lang inkubierten FUS-Proteinkondensats, das die charakteristische Kern-Schale-Struktur zeigt, die durch diese Forschung enthüllt wurde. Bildnachweis: Die University of Sydney
Proteine bilden während der Flüssig-Flüssig-Phasentrennung regelmäßig Kondensate bei einer Vielzahl kritischer und gesunder biologischer Funktionen, wie beispielsweise der Bildung menschlicher Embryonen. Dieser Prozess unterstützt biochemische Reaktionen, bei denen Proteinkonzentrationen entscheidend sind, und fördert außerdem gesunde Protein-Protein-Wechselwirkungen.
„Dieser Prozess erhöht jedoch auch das Risiko einer dysfunktionalen Aggregation, bei der sich in menschlichen Zellen ungesunde Aggregate fester Proteine bilden“, sagte Dr. Shen, ARC DECRA Fellow an der School of Chemical and Biomolecular Engineering und auch Mitglied von Sydney Nano.
„Dies kann zu abweichenden Strukturen im Zusammenhang mit neurodegenerativen Erkrankungen führen, da die Proteine keine schnelle Reversibilität mehr in die flüssige Form aufweisen. Daher ist es wichtig, die Kondensatdynamik zu überwachen, da sie pathologische Zustände direkt beeinflusst“, sagte sie.
Durch die weltweit erste optische Beobachtung dieses Prozesses im Nanomaßstab konnte das Team feststellen, dass der Übergang vom flüssigen zum festen Protein an der Grenzfläche der Proteinkondensate beginnt. Dieses Fenster zum Phasenübergang zeigte auch, dass die inneren Strukturen dieser Proteinagglomerate heterogen sind, obwohl man sie zuvor für homogen gehalten hatte.
Dr. Vigolo sagte: „Unsere Ergebnisse versprechen, unser Verständnis neurogenerativer Erkrankungen aus grundlegender Sicht erheblich zu verbessern.“
„Dies bedeutet ein vielversprechendes neues Forschungsgebiet, um besser zu verstehen, wie sich Alzheimer und ALS im Gehirn entwickeln und Millionen von Menschen weltweit betreffen.“
Mehr Informationen:
Yi Shen et al.: Der Flüssig-zu-Fest-Übergang von FUS wird durch die Kondensatoberfläche gefördert. Verfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaften (2023). DOI: 10.1073/pnas.2301366120