Das Endosom ist ein essentielles Organell im Zentrum des Membranverkehrs und sortiert hauptsächlich Plasmamembranproteine, die durch Endozytose in Zusammenarbeit mit der Ubiquitinierung internalisiert werden, insbesondere Lysin-63-verknüpfte Polyubiquitinketten (K63-Ubiquitinketten).
Kurz gesagt, ubiquitinierte Proteine auf frühen Endosomen werden nacheinander von ESCRT-Komplexen (endosomale Sortierkomplexe, die für den Transport 0, -Ⅰ, -Ⅱ und -Ⅲ erforderlich sind) erkannt und an späte Endosomen/Lysosomen abgegeben, wo sie durch saure Hydrolasen abgebaut werden.
Anhaltende Defekte in der endosomalen Maschinerie führen zum Zelltod, die wesentlichen Auswirkungen auf die zelluläre Signalübertragung sind jedoch nur unzureichend verstanden. Um diese Wissenslücke zu schließen, betrachteten Forscher verschiedener Institutionen in Japan zunächst die abnormale Ansammlung von K63-Ubiquitinketten auf defekten Endosomen als „endosomalen Stress“, einen Organellenstress, und untersuchten die zellulären Reaktionen auf endosomalen Stress, die durch die Erschöpfung von USP8, einem essentiellen Protein, verursacht werden endosomale Deubiquitinase.
Das Papier ist veröffentlicht im Zeitschrift für Zellbiologie.
Zunächst ergab das proteomische Screening des Teams, dass endosomaler Stress, der durch den Abbau von USP8 verursacht wird, eine Immunantwort auslöst. Weitere Analysen zeigten, dass Decoder für K63-Ubiquitinketten, wie TAB2/3 und p62, in Endosomen rekrutiert wurden und folglich die NF-kB- und Nrf2-vermittelte Genexpression aktivierten. Hochregulierte Chemokine wie CCL5 reichten aus, um die Signale an benachbarte Zellen weiterzuleiten. Darüber hinaus fand das Team heraus, dass oxidativer Stress, ein Umweltreiz, der möglicherweise die USP8-Aktivität unterdrückt, endosomalen Stress induzierte.
Insgesamt zeigen die Ergebnisse des Teams, dass endosomaler Stress Entzündungen auslöst und dass USP8 ein Torwächter fehlgeleiteter Ubiquitin-Signale ist und Immun- und Stressreaktionswege hemmt, indem es K63-verknüpfte Ubiquitin-Ketten aus Endosomen entfernt.
In diesem Zusammenhang könnten ihre Ergebnisse die Neukodierung von K63-Ubiquitinketten vom Membrantransport zur Signaltransduktion durch das Schalten von Decoderproteinen veranschaulichen. Dieser Erfolg wird hoffentlich zur Untersuchung von Organellenstress und Ubiquitin-vermittelter Regulation beitragen und Forscher gleichzeitig dazu anregen, die Physiologie und klinische Relevanz von endosomalem Stress zu untersuchen.
Mehr Informationen:
Akinori Endo et al., USP8 verhindert eine fehlerhafte NF-κB- und Nrf2-Aktivierung, indem es Ubiquitin-Signalen von Endosomen entgegenwirkt. Zeitschrift für Zellbiologie (2024). DOI: 10.1083/jcb.202306013
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